5月12日，由北京大众健康科普促进会主办的关于内分泌领域新进展及热点解读的2024青委研讨会上，专家围绕糖尿病领域的两个热点——代谢性肝病和死亡展开了讨论，会议总结认为GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物在给代谢性肝病带来治愈希望的同时，还有助对抗心血管、癌症、痴呆等并发症的发生风险，从而降低糖尿病患者的死亡率，延长并改善患者生存。
GLP-1RA类药物可显著减少肝脏脂肪，并改善非酒精性脂肪性肝炎
专家介绍，非酒精性脂肪肝是全球发病率最高的慢性肝病，而肝脏一直是GLP-1RA领域的研究热点。肝脏是肠源性GLP-1生理作用的重要节点。然而，肝脏细胞并无GLP-1受体表达，因此，GLP-1RA对肝脏的作用主要是间接性的。GLP-1RA可通过多种途径，例如减重、抗炎、减少摄食、促进胰岛素分泌、增加肝脏糖原合成/减少糖异生、促进肠道乳糜微粒合成和分泌减少等改善代谢性肝病。
多项临床研究均证实，GLP-1RA可显著减少非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪含量，并改善非酒精性脂肪性肝炎。有临床研究显示，GLP-1RA减少2型糖尿病患者肝脏脂肪变性与减重幅度相关，即体重下降越多的患者，肝脏脂肪减少也越显著。另有针对肥胖2型糖尿病患者的研究发现，GLP-1RA可减少肝脏炎症，无论患者体重是否下降。
此外，无论GLP-1RA单药，还是GLP-1/GIP双靶点药物或GLP-1/GIP/GCGR三靶点治疗药物，均开展了针对非酒精性脂肪性肝炎适应症的临床研究，且均显示出对非酒精性脂肪性肝炎具有改善作用。尤其是GLP-1/GIP/GCGR三靶点治疗，可使90%以上该类患者肝脏脂肪正常化。
总之，GLP-1RA类药物在降糖的同时，也为非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等代谢性肝病的治疗带来了新选择，可以作为2型糖尿病合并代谢性肝病患者的治疗优选。
GLP-1RA多重获益有助降低糖尿病死亡风险
据介绍，2021年，全球有670万人因糖尿病死亡，每5秒就有1人死于糖尿病，我国每年约140万人因糖尿病死亡。与非糖尿病人群相比，中国成人糖尿病患者平均寿命缩短9年。糖尿病的主要死亡原因也随着治疗手段的变化而不断演变。在胰岛素与抗生素应用以前，糖尿病的主要死因是糖尿病酮症酸中毒和感染，胰岛素应用后，主要死因则为心脑血管疾病、肾病等。而如今，糖尿病患者死于血管类疾病的比例有所下降，癌症、痴呆等在糖尿病死因中占比不断增加。
糖尿病的一些传统并发症，例如冠心病、卒中、外周血管病变、糖尿病肾病等已经得到了一定的改善，然而，新出现的一些并发症，包括癌症、感染、肝病、认知障碍等则给临床带来了新的挑战。尤其是癌症，已经成为糖尿病死亡的主要原因之一。研究发现，糖尿病患者肝癌、胰腺癌的风险几乎翻倍，结直肠癌的风险也明显增加。糖尿病患者癌症风险增加的原因可能与高胰岛素血症、高血糖、炎症等有关。
痴呆是糖尿病死亡的另一主要原因，糖尿病能够增加痴呆尤其是血管性痴呆的风险，但具体原因尚不完全清楚，可能与血脑屏障破坏、高血糖及胰岛素信号受损有关。此外，在疫情期间，糖尿病患者还面临更高的呼吸系统感染风险。
GLP-1RA对心、肾、脑的多重获益则有助对抗上述并发症，从而降低糖尿病患者的死亡风险和延缓生存。例如，GLP-1RA可通过抗炎、抗氧化等多种途径直接或间接保护心脏；GLP-1RA可恢复自然杀伤（NK）细胞功能，从而帮助对抗病毒和癌细胞；大型荟萃分析显示，在预防结直肠癌方面，GLP-1RA比其他降糖药更有效；GLP-1RA还可有效改善阿尔茨海默病。
在呼吸道疾病密集流行时期，更应当重视糖尿病人群感染的防控。而大型荟萃分析显示，GLP-1RA具有降低一些呼吸系统疾病（例如支气管炎、肺炎、上呼吸道感染等）风险的趋势，尽管未达到统计学显著意义24。另一项研究显示GLP-1RA对炎症介导的急慢性肺损伤具有保护机制。
会议总结认为，GLP-1RA对心血管疾病、癌症、痴呆、感染等糖尿病主要死因均具有不同程度的改善作用，因此有助降低患者全因死亡风险，从而延长患者生存。
（注：本文中的GLP-1RA类药物包括聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等药物。）
（责任编辑：郭文培）
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