近日，关于医院“难开”进口药的话题，引发舆论关注。这一次，焦点是一家跨国药企生产的阿奇霉素干混悬剂。一位6岁儿童的家长发文称，想在杭州一家医院给孩子开该药物却失败了，医院只能开出国产注射型阿奇霉素。这位家长发问：进口的阿奇霉素去哪儿了？
实际上，这已不是舆论第一次关注类似问题，更准确地说，公众关心的是与仿制药相对的原研药。2021年初，也有部分糖尿病患者发现，一款吃了十年、用于控制血糖的二甲双胍原研药从公立医院消失，取而代之的是3块钱100片的国产二甲双胍。该二甲双胍原研药从1999年在中国上市以来，一度占据国内近70％的市场份额。但这一局面在2020年被改变。
这一年，二甲双胍被纳入第三批国家组织药品集中采购，成为药企竞争最激烈的品种，最终中标的国产仿制药盐酸二甲双胍片，价格最低仅0.015元/片，对应原研药的价格比之高出十几倍还不止，被挡在了集采门外。同样的情形也发生在阿奇霉素身上，2023年11月的国家集采中，报价5.58/袋的原研药落选，中选者为报价最低的前9名，原研药比第9名0.98元/袋的报价高出约4.7倍。
2018年开启的国家集采已进行了九批，覆盖了包括常见病、慢性病用药以及急抢救药品等在内的374种药品，并逐步扩展到生物制品和医用耗材。集采通过“以量换价”的团购方式，使药品价格平均降幅超过50％，显著减轻了患者负担、节约了大量医保资金。但硬币另一面是，越来越多的原研药由于在价格方面难以和仿制药竞争，没有进入集采中选名单，进而逐渐退出公立医院。
面对这种两难，医保部门应如何更好地满足患者的需求？如何理性看待仿制药与原研药的疗效差异？近日，围绕以上问题，华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心主任、国家医保局综合评审专家陈昊接受了《中国新闻周刊》的专访。
“原研药退出医院将是一种必然”
《中国新闻周刊》：有部分患者反映，医院“难开”原研药，你如何看待这一现象？未来，仿制药是否一定会大规模取代原研药？
陈昊：自2018年国家开始实行“4+7”带量采购试点以来，目前已经进行了九批，第一批和第二批是规则探索，从第三批开始制度逐渐完善，到第六批基本成型，接下来几批主要是局部优化。据我观察，大约在2020年的第三批国家集采时，原研药就开始出现“撤市”的征兆。当时，已有相当多的跨国药企意识到，在价格方面，它们竞争不过仿制药企业。而国家集采的逻辑是“低价原则”，几批集采走下来，只有个别原研药企业能中选，很多企业最终都放弃参与国家集采。弃标的企业只能选择院外市场，在社会药房为原研药寻求一定生存空间，但这主要是针对口服药。对于阿奇霉素干混悬剂这类注射剂型，由于是处方药，很难在药店获得使用，又无法被公立医院大规模采购，只能逐渐退出市场。
另一边，当跨国药企看到这一趋势后，其国际总部对中国市场的判断和预期也就发生了变化，一些企业开始主动进行战略取舍，比如勃林格殷格翰公司生产的盐酸氨溴索注射液（用于治疗急性、慢性呼吸道疾病），从2024年一季度起就不再供应中国市场。也有一些原研药企业选择把成熟的药品打包卖给国内企业，早在2019年，美国药企礼来制药就剥离了抗生素产品线，将旗下重要抗生素产品出售给中国医药企业。因此，只要原研药企业难以应对仿制药企业带来的价格挑战，未来在中国，仿制药大规模替代原研药就一定是大势所趋。
《中国新闻周刊》：国家集采遵循的“以量换价”原则中，所谓的“量”一般是公立医院药物需求量的60％—70％，也就是说，针对剩余30％的药物，公立医院理论上仍可以从未中选产品中自行采购，但为何现实中，原研药企业只要落选，基本就只能走院外市场，很难在公立医院里留下？
陈昊：在医保支付方式改革的大趋势下，公立医院以医保收入作为主体。而对于同一通用名称的药物，也即药品成分相同的药物，医保只会支付基准的中选价，原研药价格通常远远高于基准价，那么超出的部分由谁来负担？如果患者不愿意，就没有人负担。这一背景下，医院自然倾向于选择医保可负担的集采中选药物。此外，在公立医院开始逐步推行按病组（DRG）支付方式改革之后，为了防止亏损，让患者的支付费用尽量不要超过“打包”后的支付标准，医院也会更加主动使用相对便宜的仿制药。
再者，从医院管理的角度，既保留仿制药又保留原研药也不便于管理。既然两种都可以选择，医生应该给哪位病人用便宜的，给哪位病人用贵的？这会涉及一系列关于用药公平、伦理等方面的问题，容易引发矛盾。对医院而言，“一刀切”是最现实的做法，从结果来看，当下很多医院里中选药的渗透率都能达到95％以上，原研药基本没有了生存空间，所谓30％的余量，在实践中很难做到。
因此，从当前形势来看，原研药退出医院将是一种必然。我认为，除非未来我国的商业医疗保险体系有针对原研药的单设险种，可以让患者一定程度上有能力为原研药买单，否则，这些在医院里的原研药早晚也会消失。但在中国，商业保险作为一种解决方案很难落地，因为我们基本医保覆盖的范围太广了，人们购买商业保险的意愿普遍不足。
《中国新闻周刊》：今年4月，河北省医用药品器械集中采购中心发布通知，以价格高于“上海红线价”为缘由，将多款未中选药物从当地的医药采购平台上撤下。实际上，近两年，全国多个省份都要求直接联动“上海红线价”或者全国最低中标价。你如何看待这种现象及其可能带来的影响？
陈昊：国家实行集采，可以理解为一种对药物价格和行为的治理行动。经过几年的治理，目前，全国范围内的绝大多数药物价格已经得到规范，但仍有部分药物存在价格虚高的情况。于是，以上海为代表的一些地区就出台了价格预警机制，防止同通用名药品之间的价差过大。
而上海实行这一机制还有其独特的背景。从2018年起，上海就开始采用“绿线参考、黄线提醒、红线拦截”的药品挂网议价方式，红线价的设定一般会基于十五省市平均采购价、同品种原研药品/参比制剂在上海的最高采购价等多种因素，药品价格一旦超过红线价，系统将自动拦截药品“挂网”。但上海之所以采取这项措施，一个更根本的目的还在于激励药企有序、分批地自愿降价，同时，因为其医保基金比较宽裕，虽然很多原研药在集采中落选了，但医保仍能进行一定比例报销。
值得注意的是，其他地方的情况未必和上海相同。实际上，每个地区的交易条件、回款条件、管理和运营成本等都不尽相同，尤其是在配送环节，同一个药品，在新疆、青海等边远地区的配送成本与广东相比，可能有天壤之别。所以很多省份“一刀切”要求联动同一个价格的做法，是有待商榷的。
自2015年6月1日起，中国就取消了绝大部分药品的政府定价，并建立起以市场为主导的药品价格形成机制，减少政府对药品价格的直接干预。当年出台的改革文件《推进药品价格改革的意见》，最重要的一条，就是强调药品价格由市场供求决定，医保部门通过拟定医保药品的支付标准，来引导市场去形成合理的药品价格。而由市场形成的价格在不同地区之间当然会有所差异。地方医保部门应清楚，政府在治理价格时，更关键的是规范不合法的价格行为，比如价格操纵、价格垄断等，而不是规范价格本身。现在一些地区的价格联动机制，干预的是价格本身，这一点需要警惕。
其实，联动机制本身我并不反对，因为联动可以有效地降低信息不对称和社会交易成本，但问题是，联动的目的到底是什么？联动应是为了得到更多价格信息，并在此基础上结合本地情况加以合理利用，而不是简单粗暴地把联动价格直接援引为本地价格。要想实现前一点，对各地政府的价格治理能力提出了很高的要求。
在我看来，很多省因为精细化管理能力不足等原因，直接采取价格联动，初心是好的，但在政策执行中如何把握一个度、维持怎样的价差才是合理的、价差背后的真实原因到底是什么，这些问题都需要地方医保部门进一步仔细思考。
实际上，当前的“红黄绿”预警机制以及各种类型的价格联动，可能只是一种过渡形态，最终的药品价格，包括仿制药价格，要交给市场来形成，政府要做的不是亲自下场干预市场，而是打造一个健康的市场环境，通过各种监管措施去引导与规范市场。
“一致性评价只是60分的补考”
《中国新闻周刊》：如果未来仿制药会大规模替代原研药，很多公众最关心的问题是：仿制药在疗效上能完全等同于原研药吗？
陈昊：对于仿制药能否完全替代原研药，目前是众说纷纭，很多医生与患者都有不少疑虑。为了回应这些质疑，受国家医保局委托，多家临床机构对集采中选的仿制药多次开展真实世界研究，结果显示，仿制药与原研药在临床有效性和安全性上无统计学差异，也就是效果相当。列入研究的包括阿奇霉素、头孢地尼、二甲双胍等多种经典药物。这个结果有一定参考价值，但仿制药的真实疗效，还需要更多证据来论证。
很多人会说，仿制药已经通过了国家规定的“质量和疗效一致性评价”，但要知道，一致性评价只是一次60分的补考。过去，我国不要求仿制药在上市前必须通过与原研药对标的一致性评价，造成很多药品在疗效上与原研药存在一些差距，从2013年起，我们开始“补课”，启动存量仿制药的一致性评价改革，分批进行。但实际上，“过评”只是市场准入的最低及格线，相当于一个国家规定的最低质量标准。在国家标准之上还有行业标准，高于行业标准的是优秀企业的内控质量标准。原研药企业通常执行的是最高的内控标准，是90分，甚至100分，而“过评”的仿制药企业只能证实自己已达到了60分。
《中国新闻周刊》：能否详细解释一下，既然仿制药已通过了一致性评价，为何与原研药比较，仍可能存在较大的差距？
陈昊：美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药能否替代原研药，需要满足以下五个“一致性”条件。第一是按国际药品生产质量管理规范（GMP）来组织生产；第二是药学等效，具有与原研药相同的药物活性成分；第三是生物等效，相同试验条件下，药物成分被人体吸收的程度与速度一致；第四是临床等效；第五是提供适当的说明书。这些也是国际上公认的仿制药“一致性原则”。
但我国目前实行的一致性评价只做到第三步，也就是生物等效，而非临床等效，甚至有些药物第三步都没有完全达到。实际上，即使药物成分一致，辅料、生产工艺的不同，也会影响到药物在体内的溶解性、生物利用度与稳定性，乃至最终疗效。以退烧药乙酰氨基酚片为例，国产的仿制药与原研药相比，成分一致，但使用的辅料完全不同，原研药企业一般用微晶纤维素作为主要的辅料，溶解性和吸收性都更好。药物成分在体内发挥作用时的这些微小差异扩展到临床上，区别也许就会很大，尤其是一些小剂量的药品。
此外，我国仿制药生产的整体工艺水平与一些跨国药企相比，也有较大差距。最典型的例子就是头孢皮试。过去，由于我国的提纯工艺无法严格控制药物的杂质含量，为了防止可能的安全风险，医院普遍要求患者在使用头孢菌素类药物前要做皮试，进口的原研药则不必如此。事实上，原研药专利到期后，企业只有义务公开药物分子成分，不会透露辅料和生产工艺，后两者仍是这些跨国药企的核心技术秘密。
另一个令人担心的问题是，部分仿制药企业为了通过一致性评价，在申请时会尽可能贴近原研药所用的辅料及其整个工艺流程，一旦“过评”了，一些药企出于利润考虑，可能会申请变更辅料和工艺。另外，在中标价格足够低、利润空间很有限的情况下，一旦外界出现任何变动，比如原料成本增加，为了防止亏损，一部分投机的仿制药企业可能也会铤而走险去变更生产工艺，引发仿制药质量下滑。
造成这种现象的一个重要原因，在于我国的药品生产和流通是属地化监管，难免涉及地方保护。变更工艺的管理权限在地方药监部门，而药品生产企业多数情况下是地方的纳税大户，当企业提出变更辅料和工艺时，当地政府有时可能会“放行”。这也是为何很多医生和患者会有“原研崇拜”，对国产仿制药却心怀顾虑。
药品生产和一般的生产不一样，追求的是零差错。所以，药企真正的成本是构建一整套科学、规范与可持续的全过程药品质量控制体系的成本，而不是药品本身的实物成本，这个体系成本是巨大的。仿制药之所以便宜，不仅仅是因为专利过期，而是相较原研药企业，它们不需要维持一个高成本的管理体系与质量控制体系。目前，无论是国家集采还是药品监管，更多关心的还是药品的实物质量，而没有关注体系质量、管理质量，这一理念亟待调整。
“对药物供给的管理要精细化”
《中国新闻周刊》：第十批国家集采即将开始。国家医保局多次强调，集采品种药要做到“降价不降质”，但现实中，“以量带价”的政策结果，似乎仍更多导向对价格本身的关注。对此，你有何建议？我国的药品集采制度还可以在哪些层面进一步优化？
陈昊：国家集采九批走下来，多个政策目标已经基本实现，尤其是过去药物价格畸形偏高的局面明显得到了纠正，集采制度总体上发挥了很大的积极作用，但在一些具体环节上，仍存在一定优化空间。
我国集采的本质是两阶段评标，在第一轮进行最低标准的一致性评价，也就是技术标入围，入围后的第二阶段则是按商务标运行，单纯比价，也就是说，整个政策的核心逻辑是“最低价中选”。这也意味着，我国药品集采的中标、接续、再接续的过程是逐底竞争。在药品行业，指的是药企间通过不断降低药品价格来争夺市场份额，最终结果就是中标企业以无限接近“最低成本+微薄利润”的价格来维持生产，稍有风吹草动，药物生产或者沦为质量不足，或者陷入短缺困境。这是压缩价值链后导致的囚徒困境，市场有演变为质量不足的“次品市场”的风险。
那么，关键在于如何去激励这些中标企业，让大家不再仅追求60分的药品质量，而是走向80分，甚至90分。
我建议，在国家集采中，通过了一致性评价的企业在进入第二阶段评标时，不应仅仅是比价，可以采用综合评标法，尤其是针对首次中标企业的接续竞拍时，应该综合考虑药品的价格、质量、管理体系，以及企业本身的信用评价等多种因素。如何才能形成更加科学、合理的综合评价指标，需要政府部门联合多方专家共同制定，这一办法有望在一定程度上改变逐底竞争的局面。
药品监管体系也要同步进行改革。现在的药品监管主要是事后监管，只进行局部的有限检验，未来亟待加强对中选药品的动态质量监测，强化日常监管。特别要强调的一点是，一致性评价不是一次性评价，药监部门要配合集采对中标企业进行持续性评价，同时也要吸纳来自研究者和临床机构的使用评价。实际上，对于一款仿制药的疗效究竟如何、是否真的能替代原研药，一线的医生最清楚情况，他们往往有更多来自真实世界的反馈与数据。
另外，对一些民众反映的“买不到原研药”的情况，也要重视起来，究其根本，患者们真正在意的不是药品是不是进口，而是临床上是否有良好疗效。为了解决这一问题，一方面，国家要出台相应的激励政策，继续鼓励仿制药企业提升自己的药品质量和管理能力；另一方面，也要倒逼原研药企业去转型，促使它们积极拥抱中国市场。这些跨国药企必须抛弃过去那种管理成本很高的营销模式，比如请大量的医药代表从事所谓的学术推广，在高利润之下，这种模式还可以支撑，国家集采实行之后则难以为继。
最后，现有的政策要有一定柔性，如果有患者愿意自费购买原研药，至少应该提供一个多元化选择的渠道，比如指定一些定点医院，作为原研药的供应保障单位，或者建立一个药物临时调配平台，确有需求的患者经过特定申请程序后，可以在此获取集采外的未中选药物，甚至“撤网”药物。总之，对药物供给的管理要精细化，“一品一策”，不要实行“一刀切”。总体来讲，前几批国家集采的主要目标是“挤水分”，当把价格水分挤得差不多以后，当下的工作重心就应该转向保质量、保供应。
记者：霍思伊 林奇欣
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