千方百计抗病毒

千方百计抗病毒
赵菲菲　译

阻止蛋白质的生产
所有病毒在生命周期的某一时刻都必须把基因转录到信使RNA的可移动链上；然后，宿主细胞就会把这些基因“翻译”过来，即利用它们指导编码蛋白质的生产。目前正在研制的几种药物都能干扰转录的过程：它们让称作转录因子的蛋白质无法与病毒DNA连接，从而无法启动信使RNA的制造。
基因组研究帮助许多这类制剂识别出攻击目标，并且使一种新药成为可能：这就是反义分子。如果基因组研究表明一种病毒需要某种特定的蛋白质，研究人员就能够用定制的DNA片断（它能与选定的RNA序列紧密相接）为部分的RNA模板“化装”，从而阻止这种蛋白质的制造。一种称作福米韦生（fomivirsen）的反义药已经用于治疗艾滋病患者因细胞巨化病毒导致的眼部感染。研究人员还在研制用来对付其他病毒的反义药剂，其中一种能够阻碍艾滋病病毒蛋白质Tat的制造；其他艾滋病病毒基因的转录都需要这种蛋白质。
制药人员还在利用他们对病毒基因组的知识查出病毒RNA中那些易于被核酶（RNA的酶形式）切割的位置。研究人员正在丙肝患者身上试验一种核酶。针对艾滋病病毒的核酶也在早期的研究之中。这类项目有些利用了基因疗法：把特别设计的基因注入细胞，细胞再制造出所需的核酶。目前在研究之中的其他类型的艾滋病病毒基因疗法带来了特制的抗体，它们在受感染细胞内部搜索目标或找寻能够在这些细胞内“缠住”某些病毒基因序列的其他蛋白质。
某些病毒在细胞内部制造出一条蛋白质链，这条蛋白质链必须经过剪接才能产生有用的蛋白质。艾滋病病毒就是其中之一，一种称作蛋白酶的酶完成了这种剪接。当对艾滋病病毒基因组的分析指明这一过程后，科学家开始考虑把这种蛋白酶当作药物攻击的目标。90年代，高效的蛋白酶抑制剂成为现实，计算机辅助的结构性研究为此提供了巨大帮助。目前，更多的蛋白酶抑制剂还在研制之中。现有的抑制剂可能导致烦人的副作用，比如在不同寻常的部位积聚脂肪等；但它们与其他抗病毒药结合服用后却能延续许多人的整体健康和寿命。目前，新一代蛋白酶抑制剂正在研究之中。
阻止传播
即便病毒基因组和蛋白质在细胞中复制成功，它们在形成能够脱离细胞并迁移到其他细胞的新病毒颗粒之前也不会对人体造成伤害。最新的抗流感药扎那米韦（zanamivir）和奥司他韦（oseltamivir）就在这个阶段起效。人们早就知道，一种称作神经氨酸苷酶的分子（在A型和B型两种主要的流感病毒表面都可发现这种分子）帮助病毒颗粒脱离制造它们的细胞。基因组比较表明，在各种流感病毒中，神经氨酸苷酶的活性部位都相似；结构上的研究使科学家得以设计出能够“堵住”这一部位的化合物。其他药物则只能治疗A型流感。
有些药物还可以通过另一种方式防止病毒在细胞之间的传播，即加强患者的免疫反应。有些免疫反应是不确定的：这类药物可以阻止各种入侵者在身体内的传播，而不是针对某种特定的病原体。一种称作干扰素的分子就参与了这类免疫反应，它可以抑制受感染细胞内的蛋白质合成以及病毒复制的其他方面。因此，一种称作α干扰素的人体干扰素一直是乙肝和丙肝的支柱性疗法。目前，其他一些干扰素也在研究之中。
更具体的免疫反应包括制造标准的抗体，这些抗体能够识别病毒入侵者表面的某些蛋白质碎片，与其结合并为这种病毒作出“标记”，以便免疫系统的其他部分将其摧毁。一旦让基因序列为某种病毒表面蛋白质进行编码，研究人员就可以制造出纯净的或“单克隆”抗体，以对付蛋白质上某些特定的区域。目前市场上出现的一种单克隆抗体可阻止婴儿受呼吸合胞体病毒的侵害；另一种正在患者身上进行临床试验的单克隆抗体则可以抑制乙肝病毒。
病毒和人体基因组的比较研究指出了另一种抗病毒方法。人们发现，许多病毒制造的蛋白质都与免疫反应涉及的蛋白质类似。而且，这种模仿还干扰了免疫系统的攻击，从而帮助病毒逍遥法外。能够抓住这类“冒牌”蛋白质的药物或许可以让免疫系统彻底发挥作用，并且帮助机体快速从各种病毒侵害中恢复过来。对这类药物的研究目前已经展开。
‘抗性恶魔’
抗病毒药物的发展速度确实惊人；但与此同时，制药者也必须面对一个残酷的现实：病毒很可能对许多药物形成抗性，即不灵敏性。某些化合物被长期使用时——比如艾滋病或某些乙肝或丙肝的治疗——病毒产生抗性的可能性尤其突出。的确，对于目前的每种抗艾滋病病毒药物都产生了具有抗性的病毒。这种抗性来自病毒（特别是RNA病毒，其中最明显的就是艾滋病病毒）迅速突变的天性。当某种突变使一种病毒克服了某些复制障碍（比如药物），这种病毒就能够在这种障碍面前安然无事，继续为非作歹。
为了在有效的疫苗到来之前牵制住这个“抗性恶魔”，制药公司不得不研制更多的药物。当能够耐受某种药物的病毒突变体出现后，对其基因文本的解读可以提示人们突变在病毒基因组中的位置以及这种突变怎样改变病毒蛋白质和药物之间的相互作用。有了这些信息，研究人员就可以开始以结构为基础的研究和其他一些研究，让药物能在病毒突变的情况下继续发挥作用。
药品研制者还在选择一些新药，选择的依据是它们对耐受其他药物的病毒效果如何。例如，最近，杜邦制药公司就选择一种称作DPC083的新型抗艾滋病病毒非核苷逆转录酶抑制剂进行开发，因为它能够克服病毒对这类抑制剂的抗性。该公司的研究人员首先检查了使病毒产生抗性的逆转录酶基因中的突变。然后，他们转向计算机模型设计，以发现可能在出现这些突变后仍然能够抑制逆转录酶的药物配方。最后，他们利用遗传工程创造出能制造这类突变酶的病毒并选择最能抑制这些病毒复制的化合物。目前，这种药正在艾滋病病毒感染者身上试验效果。
要通过疫苗预防或者有效的药物来攻克所有严重的病毒感染可能尚需时日。但是，目前，人类基因组草图已经绘制完毕，药物设计人员将得以识别许多从前未被发现的蛋白质，它们将带来抗病毒抗体或加强免疫系统的其他部分以对抗病毒。我完全相信，这些发现将带来更多的抗病毒物质。从人体基因组研究、病毒基因组研究和其他先进药物发现法上获得的洞见必将在今后10至20年中为人类提供大量所需的抗病毒物质。（下）