千方百计抗病毒

千方百计抗病毒
赵菲菲　译

挡住入口
当无法获得疫苗或者疫苗无效时，治疗就非常重要了。抗病毒疗法治好了某些患者；但是，到目前为止，多数疗法只能减轻病毒感染的严重程度或缩短感染持续的时间。有一类疗法通过干扰病毒、使其无法进入喜欢的细胞类型而限制病毒的活动。
“进入”这个词事实上包括了几个步骤：开始是病毒在宿主细胞上与某个停靠点或受体连接，最后是病毒在细胞内部“脱壳”。在“脱壳”过程中，蛋白质的荚膜（即病毒的衣壳）破裂，释放出病毒基因。有包膜病毒的进入需要一个特殊的步骤。在脱壳出现以前，这些微生物必须让自己的包膜与细胞膜或者能把自己拉入细胞内部的小泡融合。
目前正在研究的几种“抑制进入”药物旨在让艾滋病病毒无法侵入细胞。对艾滋病病毒与其最佳宿主（一种称作辅助性T细胞的白血球）的相互作用方式开展的密切研究表明，艾滋病病毒与称作CD4或CCR5的细胞上的分子对接。抑制CD4不能阻止艾滋病病毒进入细胞；但是，抑制CCR5或许还能达到这个目的。
最先推出的四种抗流感药中有两种（金刚胺和盐酸金刚乙胺）能够干扰“进入过程”的其他部分。制药者是通过对某些化学物质干扰病毒复制的整体能力进行检测后发现这些化合物的；但是他们后来更为准确地了解到，这些化合物可能是通过抑制融合与脱壳发挥作用的。科学家还在基因组研究的帮助下发现某些融合抑制剂，用于对付呼吸合胞体病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病病毒。
许多类型的感冒或许很快就可以通过另一种进入封阻剂普拉康纳利（pleconaril）得到控制。据说，这种药物即将得到联邦政府的批准。基因组和结构上的比较表明，鼻病毒（是多种感冒的罪魁祸首）表面的一种“袋”（用于描述蛋白质的立体结构——本报注）在这种病毒的多数变体上都是相似的。普拉康纳利与这种袋结合后能够抑制鼻病毒的脱壳。这种药似乎对微肠病毒也有效，后者可能导致痢疾、脑膜炎、结膜炎和大脑炎。
抑制复制
许多已有销售或正在研究之中的抗病毒药都是在脱壳后发挥作用的。所谓脱壳就是指病毒的基因组（其形式或者是DNA,或者是RNA）已经可以自由复制并指导病毒制造蛋白质。目前能够抑制基因组复制的几种药剂都是核苷或核苷酸类似物，与基因的构件相仿。复制病毒DNA或RNA的酶把这些“仿制品”融入新生链。然后，这些仿制品就可以让酶不再添加任何新的构件，从而有效地中止病毒复制。
事实证明既有效、又相对无毒的早期抗病毒药物阿昔洛韦（acyclovir）就是一种核苷类似物。研究人员通过对精选化合物进行检测以确定它们干扰单纯性疱疹病毒复制的能力而发现了这种物质。阿昔洛韦主要用于治疗生殖器疱疹；但是，它的化学“亲戚们”对其他疱疹病毒感染也有效，比如由水痘带状疱疹病毒导致的带状疱疹和细胞巨化病毒导致的视网膜发炎。
第一种得到批准的艾滋病药齐多夫定（zidovudine）也是一种核苷类似物。它最初是作为抗癌药研制的，但事实表明它能干扰逆转录酶的活动——艾滋病病毒就用这种酶把自己的RNA基因组复制到DNA上。如果这一步复制成功，其他艾滋病病毒酶就把DNA剪接到被入侵细胞的染色体上，以便整合后的DNA在细胞内指挥病毒复制。
齐多夫定可能导致严重的副作用，比如贫血。但是，对逆转录酶的研究加上对其基因序列的知识已经使制药商得以推出毒性较小的核苷类似物。其中有一种名为拉米夫定（lamivudine）的已批准用于治疗乙肝。这种药利用逆转录酶把DNA基因组的RNA副本转回到DNA.对艾滋病病毒逆转录酶的深入研究已经带来一系列逆转录酶抑制剂的改进产品，它们与核苷并无相似之处。
基因组研究揭示了其他一些目标；对这些目标进行攻击或许能够干扰艾滋病病毒基因组的复制。在这些目标中包括RNase　H,这是一部分逆转录酶，作用是把新造的艾滋病病毒DNA与RNA分离开来。另一个目标是整合酶的活性部位，它能把DNA剪接到受感染细胞的染色体DNA上。目前，研究人员正在感染艾滋病病毒的志愿者身上测试一种整合酶抑制剂。（中）