千方百计抗病毒

千方百计抗病毒
赵菲菲　译

【美国《科学美国人》月刊11月号文章】题：除了鸡汤（作者　威廉·哈兹尔廷）
早在80年代中期，当科学家刚刚知道有种病毒会导致一种叫做艾滋病的可怕疾病时，药店里摆满了能够治疗细菌感染的药物。但是，对于病毒感染，除了鸡汤（据认为鸡汤能治感冒等）和一批疫苗外，医学界就没有什么办法了。今天，情况已大不相同。我们掌握了数十种抗病毒疗法，包括几种新疫苗；成千上百种更新的疫苗还在研究之中。如果说50年代是抗生素的黄金时代，如今则是抗病毒黄金时代的开始。
抗病毒疗法上的百花齐放有许多原因。制药公司当然会谈到15年来出现的探索各种药物的先进技术。与此同时，为攻克艾滋病病毒付出的巨大努力启发我们寻找种种富于独创性的方法：这些方法不仅可用于艾滋病治疗，而且还能对付其他病毒。
一种不为人知但非常重要的力量也在起作用：病毒基因组研究，这种研究在病毒遗传“文本”中破译了“字母”顺序，即核酸顺序。这一顺序包括艾滋病病毒所有基因的字母，它们构成病毒蛋白质的蓝图；蛋白质反过来又是病毒的基础元素和控制部分，操纵着病毒的行为。如果掌握了全部甚至部分基因组序列，科学家就能迅速了解有关某种病毒如何导致疾病以及这个过程中的哪个阶段可能特别容易受到攻击的许多细节。到了2001年，任何一种病毒的全部基因组都可以在几天内排出序列，这使我们能以前所未有的速度发现病毒的弱点。
寻找药物的策略
最早的抗病毒（主要是抗疱疹）物质是60年代出现的，它们来自传统的药物发现法。病毒在结构上并不复杂，主要由基因构成，可能还有一些包在蛋白质囊里面的酶（生物催化剂），有时这些酶也包在脂肪里面。由于这种结构要求病毒在细胞内复制，研究人员就让细胞感染病毒，对其加以培养，然后让培养出来的组织接触当时已知的似乎能够抑制病毒活动的化学物质。能让培养组织中的病毒减少的化学物质再得到进一步的深入研究。这种筛选法有点盲目，而且没给科学家提供多少线索，让他们注意到其他值得攻击的病毒活动。因此，这阻碍了研制效果更好或副作用更小的药物。
基因组研究是发现新攻击目标的跳板，并且打开了研制全新抗病毒药物的大门。科学家自80年代以来选择的病毒目标大多是在基因组研究的帮助下查明的，尽管“基因组研究”这个词本身出现在80年代末，远远晚于目前某些抗病毒药物研制的时间。
研究人员解开某种病毒的代码字母顺序后就可以让计算机将这一顺序与其他有机体（包括其他病毒）中已然查明的顺序进行比较，从而得知这个顺序是怎样分割成基因的。与其他有机体中的已知基因近似的代码字母串可能构成了病毒中的基因，并且生成有类似结构的蛋白质。确定某种病毒的基因后，科学家就可以研究相应蛋白质的功能，从而全面了解病毒在人体内立足发展的分子过程。
这个过程反过来又可以突出需要破坏的蛋白质以及这些蛋白质的内部领域。总的说来，研究人员更倾向对付这样一些目标：破坏它们就可以最大限度地削弱病毒的活动。他们还喜欢集中力量对付那些与人类蛋白质相差甚远的蛋白质领域，以避免伤害健康细胞或导致过度的副作用。此外，他们还以在所有主要病毒品系中都基本一致的蛋白质领域为目标；这样，药物就可以作用于最大范围的病毒变种。
研究人员识别出某个病毒目标后，他们就可以利用各种技术寻找能够将其扰乱的药物。比如，药物发现者就能利用标准的基因工程（于70年代开始采用）造出某种选定蛋白质的完美复本，用于药物研制。他们把相应的基因注入细菌或其他种类的细胞内，从而合成出无穷无尽的加密蛋白质副本。结果产生的蛋白质分子可构成迅速筛选测试法的基础：只有与这些蛋白质分子结合的物质才会成为进一步研究的对象。
研究人员还可以采取另一种方法：分析蛋白质区域的三维结构并设计出能与该区域紧密结合的药物。例如，他们可以创造一种化合物来抑制对病毒复制起关键作用的酶的活性部位。制药公司还可以把老式的筛选方法与以结构为基础的新方法结合起来。
药品发现方面的先进手段启发我们在病毒生命周期的各个阶段对其进行抑制。各种病毒的复制方法都有细微的差别。但是，总体来说，病毒复制的过程包括与宿主细胞相接、病毒基因注入细胞内部、复制所有病毒基因和蛋白质（在细胞自身蛋白质生产机制的帮助下）、这些成分组成一批病毒微粒、病毒微粒释放出去并在其他细胞中开始新的循环等各个阶段。
“伏击”某种病毒的理想时间是在感染的最初阶段，即病毒还没来得及在体内扩散并导致症状出现以前。事实证明疫苗在这个阶段是有效的，因为疫苗能让人体的免疫系统针对某种选定的致病因子或病原体做好准备，等它一进入人体就将其摧毁。过去的疫苗达到了这种效果，其方法是让人接触某种感染因子已被杀死或削弱的“形式”：这些感染因子已无力大量复制并导致疾病。所谓的亚基疫苗是前面这种疫苗最常见的替代形式。它们只包含某种病原体的片断，片断本身没有办法导致感染；但如果仔细选择，就能引发免疫系统的保护性反应。
一种早期乙肝亚基疫苗的制作方法是从感染者的血浆中分离出这种病毒，然后纯化所需的蛋白质。今天的一种乙肝亚基疫苗则是通过遗传工程做出来的。科学家利用某种特定乙肝蛋白质的基因制造出这种蛋白质的纯净副本。此外，科学家还在基因组技术的帮助下研制其他一些疫苗，以对付其它主要的病毒性疾病，包括登革热、生殖器疱疹和埃博拉病毒引起的往往会致人于死地的出血热。
目前，科学家正在研究几种能够预防或治疗艾滋病病毒的疫苗。但是，艾滋病病毒的基因会迅速突变，产生许多病毒品系；因此，一种能对付某种品系的疫苗可能对其他品系无能为力。研究人员通过比较各种艾滋病病毒品系的基因组就能发现在大多数品系中出现的序列，然后利用这些序列制造提纯的病毒蛋白质片断。科学家可以测试这些片断能否针对世界范围内发现的各种艾滋病病毒品系引发免疫反应。他们还可以对疫苗加以修改，使之适用于某个地区特有的艾滋病病毒变体。（上）