癌症治疗进入新时代——个性化癌症疫苗即将问世

【英国《新科学家》杂志文章】题：你最好的疫苗（作者　乔纳森·奈特）
原文提要　每个癌细胞都藏有人体需要消灭的秘密物质。现在这些秘密揭开了，一种个性化的癌症疫苗即将面世。
它看上去并不起眼，只是一小瓶清澈的液体。但如果它的发明人是对的，那这些液体代表了癌症治疗的新时代。这是一种个性化的癌症疫苗。
康涅狄格大学医学教授普拉莫德·斯里瓦斯塔瓦相信，人体自身的免疫系统最终将被证明是治疗癌症最好的工具。那小瓶子里的蛋白质混合物是独特的，它们是从患者自身的肿瘤中取下的物质经过几小时制成的，为的是用它们来刺激人体的免疫系统做出反应，杀死这些肿瘤细胞。斯里瓦斯塔瓦已经治愈了老鼠身上的肿瘤，而对这种疫苗的早期试验也延长了肾癌和恶性黑素瘤病人的生命。如果这些成果被证实，那它将是一场20年的艰苦努力的顶峰，在这期间，斯里瓦斯塔瓦改变了工作，把自己的声誉押在一个差不多每个人都认为是错误的假设上。
始于偶然
1979年，斯里瓦斯塔瓦还是印度海德拉巴的细胞和生物分子中心的研究生，他在等待从事酵母基因项目研究的设备时，发现有一段可自由支配的时间。于是他决定涉足与他的研究无关的癌症疫苗领域。长期以来研究人员一直在寻找一种标志物：一种存在于所有肿瘤细胞、但健康细胞中却没有的表层分子。找到它们后，研究人员就能设计出一种疫苗来激活免疫系统，攻击这些带有标志抗原的肿瘤细胞。每个人都知道它应该就在那里，因为人们发现注射死的肿瘤细胞能使老鼠免患癌症。但给其它动物或人注射肿瘤细胞却不能使其免疫系统消灭体内已经形成的癌细胞。所以人们在寻找这种抗原本身，希望它能激起免疫系统更强烈的反应。
到1979年，没人找到这种抗原，斯里瓦斯塔瓦肯定大家都忽视了某种关键的东西。他回忆说：“我想一定有种肿瘤细胞特有的抗原。很明显存在这种抗原，否则免疫系统就无法工作。”所以他就打开老鼠身上的肿瘤细胞，并用柱色谱法把里面的成分一一分离。柱色谱法是根据物体大小或所带电荷，把蛋白质和其他化学物质分成几部分。然后他就把每一部分在实验鼠身上试验，看它们是否能成为癌症疫苗。他说：“我在寻找某个与整体活动相同的部分。”
梦想破灭
他很快有了成果。“我首先发现了一种蛋白质，后来又发现了四至五种蛋白质。”这次研究进行得太好了，以至于斯里瓦斯塔瓦把他的论文题目改成了有关这个问题的研究。但当他最终发现这些蛋白质到底是什么时，所有的梦想都破灭了。他发现的不是肿瘤细胞特有的、令人困惑的抗原，而是为了成为有用的蛋白质而正确折叠在一起的氨基酸分子链。打开的分子链往往粘在一起，而HSPs使它们在有机会正确折叠之前，阻止它们像一团黏胶带那样聚成一团。氨基酸是因为它们的第二种功能，即修补诸如感染或高温等压力下损伤的蛋白质而闻名。
在排除了肿瘤细胞的HSPs在某些方面有所不同，从而使免疫系统对癌细胞保持警觉的可能性后，斯里瓦斯塔瓦开始检查蛋白质的各个部分中是否还有其他东西。也许蛋白质根本就不是纯净的。但是，根据大小来分离蛋白质的凝胶电泳这类标准技术却反映出其中没有杂质。到1990年，他依旧没发现任何污染物。
找到关键
斯里瓦斯塔瓦说：“我想，如果某种物质我不能在凝胶中看到，那它一定非常小。”所以，他猜测那也许是和HSPs联系在一起的肽——组成蛋白质的一个小部分。这些肽是免疫系统发觉“入侵者”能力的关键部分。细胞中有些酶周期性地破开它们遇到的蛋白质，使其中的肽展现在细胞表层。通过的淋巴细胞就会对这些肽进行检测，万一它们测出有外来物质———例如一点病毒蛋白质，淋巴细胞就会发出警报。
斯里瓦斯塔瓦很快意识到这个过程可能就是癌症疫苗起作用的原因。他推测，在老鼠身上试验的疫苗中的HSPs,带有与肿瘤细胞连在一起的、特有的肽。如果免疫系统的T细胞接触到这些肿瘤细胞的肽，并学会识别它们，那T细胞就会攻击任何在其表层有这种肽的细胞——癌细胞。
他又花了2年时间收集可靠的实验证据，来证明肽和HSPs有联系。他发现能用酸来除去HSPs的肽，但肽本身作为一种疫苗是完全无效的。单靠HSP也无法使老鼠不受癌症的威胁。只有肿瘤细胞的肽和HSP合在一起，疫苗才起作用。
实践阶段
斯里瓦斯塔瓦在纽约开了一家名为抗原学的公司，目标就是使HSP癌症疫苗大量投入使用。该公司很快设计了一套程序，针对病人所患的癌症，定制疫苗。首先，从病人体内取出方糖大小的一块肿瘤，送到马萨诸塞州沃本的一个实验室里。那里的技术人员先弄碎这些组织，然后用柱色谱法把HSPs提纯。10个小时后，疫苗就制成了，但必须对它观察两周，看是否被微生物污染了。病人也正好用这段时间从活组织切除手术中恢复过来。
这种方法的好处是，医生无需了解肿瘤的化学成分：HSPs完成所有的工作。每个癌细胞内必定含有变异的蛋白质，否则它就是正常细胞了，不同肿瘤内的各种变异蛋白质各不相同也不要紧。HSP从细胞内所有蛋白质中收集肽，不管它们是正常的还是变异的，把它们送到免疫系统，而免疫系统已经可以识别正常的肽和发生变异的肽。所以现在不需要分离和识别各种变异的蛋白质，即使不存在斯里瓦斯塔瓦在1979年寻找的那种肿瘤细胞特有的、令人困惑的抗原，癌症疫苗也同样起作用。
曙光在前
到90年代中期，他们认定HSPs刺激免疫系统做出两种反应，一种很普遍，另一种针对性很强。其他研究人员已经证明细菌引起的HSPs能激活“自然杀手”细胞。这些细胞并不攻击特定的抗原，而是以某种方式发现和杀死被病毒感染的细胞和某些癌细胞。1997年，斯里瓦斯塔瓦发现摧毁老鼠体内的自然杀手细胞，老鼠对疫苗的反应就变得迟钝。他推断说，这种非特定反应对疫苗发挥其功能非常重要。
去年8月，人们对针对性较强的反应有了详细了解，当时，斯里瓦斯塔瓦和他的同事宣布，在树状细胞上发现一个HSP感受器，它是一种T细胞激活剂。他们发现，树状细胞收集HSPs,把与之相连的肽移到细胞表层，而一旦处于细胞表层，肽则使T细胞杀死任何带有外来肽的细胞。
到目前为止，抗原学公司的方法好像很成功。斯里瓦斯塔瓦的疫苗在老鼠身上效果极佳，而在接种了人工培育的肉瘤细胞的HSPs几周后，当再次植入同样的细胞时，动物就会产生抗体。自从1994年以来，十几所实验室独立地得出了这些结果。大多数专家认为，也许在十年内市场上就会出现有效的癌症疫苗，而且可能的成功方法不止一种。