确定蛋白质功能：基因科学家的新战场

【美国《福布斯》双周刊7月3日一期文章】题：需要组装
在英格兰南部斯蒂夫尼奇一座大楼的地下室里，沃尔特·布莱克斯托克正带领着一组研究人员破解蛋白质的秘密，他们希望找到一个药物标靶的宝库。
布莱克斯托克领导着一家名为细胞地图研究所的机构，该研究所是从英国葛兰素威康制药公司分离出来的半独立机构，两年前成立，有独立的预算，有自己的科学顾问委员会以及由20名科学家组成的研究班子。塞莱拉基因组公司最近宣布完成了人类基因图谱的绘制工作，细胞地图研究所也深受鼓舞。
更艰巨的工作
但是塞莱拉公司取得的这一巨大成就反而使细胞地图研究所的工作更为艰巨。决定人体的5万到10万个基因中的每一个都是制造一种蛋白质的一套指令。确定这些蛋白质的功能是认识疾病机理和找到治疗方法的关键一步，而这个工作比绘制基因组图谱更为困难。首先，蛋白质的数量也许是基因数量的10倍，因为一个基因可能包含不止一个蛋白质的编码，并且蛋白质之间还会相互作用，形成新的蛋白质。
细胞地图研究所的科学家已经挑选出可能与癌症、阿耳茨海默氏症、哮喘和其他疾病有关的100个基因。现在，他们必须弄清楚与这些基因对应的蛋白质是什么样子的，以及它们是如何相互作用的。
DNA的结构并不复杂，其双螺旋结构是由4个相似的化学单元交互排列而成，这种结构更易于科学家使用高速测序方法。而蛋白质则是由20多个不同的氨基酸排成一定的序列组成的。更为复杂的是，蛋白质是协同工作的，一个细胞通道由100种蛋白质组成，它们按照一条极为精确的指令链联系在一起。潜在的蛋白质交互作用数量可多达100亿之巨，但是仅有100万左右的交互作用与疾病有关。另外，蛋白质的液态属性和三维形状也给研究工作增加了难度。
细胞地图研究所正在组建一个高技术蛋白质实验室。5台大型光谱分析仪正在快速地分析着蛋白质的结构，每台机器的分析速度为每天500次，与去年的每天仅10次相比，真是一大进步。目前，科学家每天能够绘制出一个由10到30个蛋白质组成的网络，而如果不使用自动化的工具，要花1年时间才能完成这个工作量。
一波三折
去年，该研究所开始研究PS—1基因的功能，这种基因与一种家族阿耳茨海默氏症有关系，并且参与大脑的蚀斑沉积——这一过程可导致记忆力丧失。但是，PS—1无法作为一种药物标靶，因为它可引发一系列的毒害反应。
因此，科学家决定分离出PS—1蛋白质，并且像拼图一样，拼出一张与PS—1蛋白质有相互作用关系的蛋白质联系图。经过培养和过滤，他们获得了一个与其他10种蛋白质连在一起的PS—1蛋白质。其中有5种蛋白质似乎与PS—1蛋白质有着某些“有趣”的反应。利用一个蛋白质数据库进行比较检查后，他们发现了两种新蛋白质，葛兰素已为此提交了专利申请。该公司以后也许能够开发出针对这些相互作用的药物。
但是，即使研究人员弄清了某种蛋白质的结构，最终也可能失败。比如，1994年盐湖城的万化遗传学公司（Myriad  Gnetics）发现了可遗传的BRCA—1基因，这种基因与5％的乳腺癌有关系。但是后来发现，这种BRCA—1蛋白质不能作为药物标靶。因为BRCA—1蛋白质虽然有缺陷，但是它可抑制肿瘤，所以还是不要干涉它的工作为好。
万化遗传学公司在把潜在的药物标靶提供给客户方面运气要好得多。拜耳、孟山都、罗奇、先灵药业和日立公司已向该公司支付了4000万美元，以通过蛋白质绘图技术鉴别出药物标靶。
十年以后受益
其他一些公司把健康的和有病的组织或者液体样本进行比较，从而分析蛋白质的特征。英国阿宾登的牛津甘油科学公司（OGS）发明了一种称为2—D凝胶电泳术的自动处理过程，这种方法用电流把胶板上的蛋白质分离开来。
1998年，OGS对健康和带病脊髓液体里的数以千计的蛋白质进行测量后，找出了10到20种与记忆丧失有紧密联系的蛋白质。通过与因赛特（Incyte）公司的Lifeseq基因数据库和三个公用数据库进行对照，OGS公司找到了以前在阿耳茨海默氏症中从未发现过的蛋白质。这一过程花了整整一年时间。
尽管已取得了这些进展，但是这项技术还有很长一段路要走。瑞典阿默舍姆医药生物技术公司（APB）蛋白质分部主任马茨·约翰逊说：“我们现在所处的阶段相当于DNA测序人员1990年所处的阶段。”他估计蛋白质分析系统市场的总收入明年将扩大一倍，达到9．5亿美元。
APB公司的竞争对手是塞莱拉公司的同胞、总部设在加利福尼亚州福斯特市的PE生物系统公司。PE生物公司计划给塞莱拉公司安装一台新的分析仪。这台新机器分析蛋白质样本的速度是每小时3000次，是目前速度的10倍。
虽然实验室里自动分析的效率很高，但是面临的任务却很艰巨。有可能10年以后医学上才能真正受益于基因组项目。