药物设计新技术将变革制药业

【英国《金融时报》３月２３日文章】题：脑力与体力的结合原文提要几种强大的技术力量正在改变医药研究的第一阶段——药物发现——的面貌。
医药研究中的两个最强有力因素也许正在不同的研究方面起领导作用。一个方面是为有用的药理活动提供比以前任何时候都快的筛选大量分子的能力（这些分子可能是自然的产物，也可能是合成的化学物质）；另一个方面是利用计算机设计出一个恰好适合于某一特定“生物化学孔”（诸如一种酶的受体位置）的单个分子。各有侧重
确实有一些公司紧紧瞄准这两个方面中的这个或那个。例如，加利福尼亚州阿菲马克斯公司已率先试行一种生产和检测上百万种新化合物的技术：把从多种氨基酸随机混合中得到的肽放在一起。制药业对创造这种巨大的“化学物质库”以便进行群集筛选的办法突然显示了巨大的兴趣。处于另一个极端的是加利福尼亚州阿古伦公司。它是用计算机进行“推理性药物设计”的主要提倡者。该公司说，它研制的正处于临床试验阶段的抗癌药物ＡＧ—３３７，是世界上第一个由计算机化学凭空制造出来的药物，与任何现有的化合物无关。阿古伦公司设计ＡＧ—３３７的目的是为了抑制胸苷酸合酶（Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ）快速分裂的癌细胞所需的一种酶）的生成。脑体结合
但是阿默舍姆生命科学公司（总部设在英国的一家向医药业提供研究设备的公司）的欧洲总经理特雷弗·尼科尔斯说，“现在大多数医药公司发现新药的方法，都是脑力和体力相结合的办法。我们的一些主顾如今是两种办法协同并用。他们通过推理性药物设计的原则寻找适合某一特定受体的有效药物形式，然后合成许多大致同样形式的分子。随后它们用‘高通过量筛选’法在这堆用推理性方法选择出来的分子中找出最好的”。
葛兰素公司总经理理查德·赛克斯说，化学物质库及与它们有关的技术将使从事研究的化学家在有机合成的常规方面少花些时间，用更多精力从事创造性的化学医药研究。
与此同时，实验室自动化连同诸如阿默舍姆公司的闪光邻近度分析法之类的新技术正在使筛选的速度迅速加快。
厄普约翰公司主管药物发现研究的执行主任约翰·麦考尔说，他的公司“如今运用重组技术一天可筛选数量达１．２万种之多的化合物——而这么大的工作量过去得花１２到１５个月才能完成。这代表分子生物学的最大革命之一”。遗传工程是共同基础
群集筛选和推理性药物设计都有一个共同的技术基础：遗传工程。它们之所以可行，是因为“重组脱氧核糖核酸”技术使研究人员能够为任何蛋白质受体克隆出这种基因并且将它传递给培养液中的细胞，后者再大量生产这种纯净蛋白质。
为便于筛选，这种蛋白质掺在一种分析试样中，以此来检验备选药品是否和它结合。对药物设计来说，人们可用Ｘ射线晶体学来获得这种蛋白质精确的三维结构，然后再将这个结构输入编有程序可进行分子模拟的计算机中。
未来的药物发现将如何发展？阿默舍姆国际公司的研究主任约翰·梅纳德预测说：“在今后一些年中，我们将看到研究人员更加重视在活细胞内部进行的试验。”“结合化学”制新药
【英国《金融时报》４月２７日文章】题：混合选配出新药
２１世纪的新药将来自何方？最新的化学技术——结合化学——将使研究人员能够创造出以前无法想象的——自然界中尚未知晓的——各种化学结构，并且把它们作为潜在的药物进行试验。
结合化学将使研究人员能够以比目前快数千甚至数百万倍的速度制造各种化合物以备筛选。他们将能对数十亿种新的化学结构进行试验。尽管这些化合物中只有很少一部分将表现出药用性能，但是，研究活动的巨大规模必定会导致许多新药问世。确实，结合化学——亦即人们所知道的分子多样化技术——可能会成为许多年内有机化学方面最重要的新手段。不过，在相对狭小的制药研究人员圈子外，该技术尚未引起人们的注意。
结合化学代表了传统的化学合成原理的某种突破。传统的化学合成原理着重于制取份量足够的单一纯净化合物—至少１毫克，用来进行试验和分析。
相比之下，这种新理论的宗旨是同时制造出份量以毫微克计的种类尽可能多的化合物。这样的份量对于利用最灵敏的现代技术进行生物活性筛选试验绰绰有余。这项工作的困难之处与其说是如何制取数百万种化合物的混合物，倒不如说是如何对每一种化合物进行准确无误的“示踪”。这一问题得到解决之后，如果某化合物的试验结果呈阳性，它便得到确认并能大量合成，以便进一步研究和提纯。