18、斯里兰卡与中美洲“病因不明慢性肾脏疾病”（CKDu）祸首：“草甘膦+金属复合体+砷”慢性中毒
-- 草甘膦在不同土壤中降解速度相差100倍，在某些土壤中能够持久存在7 - 22年；草甘膦进入某些土壤中以后，最初二十天左右降解速率较快，半衰期较短，但是而后降解速度很慢，持久存在。
-- 中国科学院农业生态研究所东北地理学院湿地生态与环境重点实验室、吉林省教育学院、东北师范大学环境学院团队2017年2月研究：“在半致死量LC50浓度1/10的砷/草甘膦联合暴露中，砷也被认为是增效剂”。
-- 国际癌症研究机构2012年将“砷和无机砷化合物”分类为“对人类具有致癌性（第1组）”。
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概述
一、结论、理由与依据（简述）
1）草甘膦在不同土壤中降解速度相差100倍，在某些土壤中能够持久存在7 - 22年；草甘膦进入某些土壤中以后，最初二十天左右降解速率较快，半衰期较短，但是而后降解速度很慢，持久存在。【证据01-证据02】
2）孟山都及其辩护士，大肆宣扬草甘膦进入土壤后最初降解速率较快半衰期数据，闭口不谈而后降解速度很慢数据，1988年草甘膦除草剂农达向中国申请“农药登记”时，故意编造“在土壤中易降解”谎言【证据16】
3）广东石油化工学院环境科学与工程学院、广东石油化工学院化工学院、华南理工大学环境与能源学院团队《土壤环境草甘膦残余现状及其检测技术评述》：“我国是草甘膦除草剂生产和使用大国，如果“抗草甘膦”转基因作物大面积种植通过国家批准，草甘膦使用量将进一步剧增。... 当前草甘膦环境残余水平及其生态效应的研究尚处于起步阶段，土壤环境草甘膦痕量残余检测的标准方法还未建立”【证据03】
4）斯里兰卡“病因不明慢性肾脏疾病”（CKDu）祸首：“草甘膦+金属复合体+砷”慢性中毒【证据04-证据08】
5）中国科学院农业生态研究所东北地理学院湿地生态与环境重点实验室、吉林省教育学院、东北师范大学环境学院团队2017年2月《砷、铜和草甘膦对秀丽隐杆线虫的行为、繁殖和热休克蛋白反应的联合毒性》：“在半致死量LC50浓度1/10的砷/草甘膦联合暴露中，砷也被认为是增效剂”【证据09】
6）法国Caen Normandy大学生物与风险、质量和可持续环境MRSH网络系、基因工程研究与独立信息委员会团队《草甘膦除草剂与其他农药中的配方制剂与重金属的毒性》：草甘膦除草剂农达“配方中砷（As)含量是欧盟或美国允许水中残留量的5–53倍”、“除1种配方以外，所有其他配方中铬（Cr）都超过允许水平（最高超过40倍）“、“除1个样品以外的所有样品都含有镍（Ni），其中19个样品高于允许水平（最多超过62倍）”、“6种配方中铅（Pb）含量超过允许含量11倍”【证据10】
7）国内外研究证实“肾脏是砷引起的不良反应的靶器官之一”【证据13】、“长期砷接触可引起人体肾小球和肾小管的混合性损伤”【证据12】、“长期接触砷会增加肾脏纤维化的风险”【证据13】、“新的健康证据表明，即使10微克/升也可能不足以起到保护作用，尤其是在生命的早期生物学上脆弱的阶段”、“在子宫内，砷暴露已与糖尿病相关的基因表达途径改变相关联，这可能会导致成年糖尿病的风险”【证据14】。
8）国际癌症研究机构2012年《人类致癌物综述》第100C卷发表《砷、金属、纤维与粉尘》:“已经发现砷和无机砷化合物的暴露与肾脏、肝脏和前列腺癌之间存在正相关”、“砷和无机砷化合物对人类具有致癌性（第1组）”【证据15】
9）这表明，施用草甘膦除草剂农达本身，除了将草甘膦，还将砷、铬、镍与铅释放到土壤、环境与地表水中，成为加剧“草甘膦+金属复合体+砷”慢性中毒损伤肾脏的最重要源头，还加剧了人类致癌风险。
二、理由与依据（详述）
1、草甘膦在五种不同土壤中降解速度相差100倍，在某些土壤中能够持久存在7 - 22年；草甘膦进入某些土壤中以后，最初二十天左右降解速率较快，半衰期较短，但是而后降解速度很慢，持久存在。
1-1 孟山都1977年清楚知道夏威夷甘蔗种植者协会实验站《草甘膦在夏威夷五种甘蔗土壤中的吸附和降解》：草甘膦在五种不同土壤中降解速度相差100倍，与土壤结合的程度，土壤的pH值和土壤有机质有关，持久存在最长时间估计为22年！
《杂草研究》1977年4月发表夏威夷甘蔗种植者协会实验站Nomura,N.S.,Hilton,H.W.《草甘膦在夏威夷五种甘蔗土壤中的吸附和降解》【证据01】
在夏威夷五种甘蔗土壤中，甲基膦酰基碳中标记的14C-草甘膦从14C-草甘膦有氧释放14CO2的速率有100倍变化。
该速率反过来取决于土壤结合的程度（可能与膦酸部分有关），并且在较小程度上取决于土壤的pH值和土壤有机质。最初的快速降解后，三种土壤中14CO2的释放速率在16-21天达到恒定，并持续60天。其他两种土壤在整个过程中显示出持续降低的速度。两种土壤在60天内释放了标记碳的50％以上，第三种释放了35％，而其余的土壤分别释放了1.2％和0.8％。
60天后，土壤中的标记碳由草甘膦及其一种代谢产物氨甲基膦酸组成，草甘膦在高固性土壤中占主导地位。14C可以用NaOH溶液几乎完全萃取，酸化后主要保留在溶液中。
...有趣的是，Kukaiau土壤每天的恒定产出率为0.0058 /μg14CO2，而Molokai土壤以每天0-566 /μg的速度排放14CO2，速度大约是其100倍。
在60天内，在两种土壤，Honouliuli和Molokai中，由于14CO2导致14C的损失超过50％。 如果接受表4的一阶和零阶动力学方程，并且相同的函数无限期地持续60天以上，则可以计算出每种土壤中总14C的“半衰期”，并将其与观测值或外推值进行比较 从图1开始的时间：
Nomura,N.S.; Hilton,H.W.,The adsorption and degradation of glyphosate in five Hawaiian
sugarcane soils. Weed Res. 1977, 17, 113–121.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1365-3180.1977.tb00454.x
1-2 澳大利亚Charles Sturt大学农业学院1998年3月研究：表2数据表明：在Rutherglen土壤中，草甘膦的非不稳定半衰期长达2260天（6.2年）！
《农药科学》1998年3月发表澳大利亚Charles Sturt大学农业学院Eberbach, P.《应用非稳态区室分析研究四种土壤中可溶性草甘膦和吸附草甘膦（N-（膦酰基甲基）甘氨酸）的同时降解》【证据02】
使用非稳态区室分析在两个温度下研究了草甘膦在澳大利亚维多利亚州四种土壤中的分解行为。在25℃时，草甘膦降解的数值显示是来自两个不同的来源，其中每个来源的释放速率均符合一级动力学。在每种土壤的前40天期间，草甘膦同时从不稳定和非不稳定阶段衍生而来，而在最初40天之后，草甘膦仅从非不稳定阶段衍生出。
在此温度下，分配给不稳定相的草甘膦的量为24.1%至34.5%，分配给吸附的非不稳定相的草甘膦的量为67.2%至74.9%。计算了草甘膦在每个阶段的半衰期，范围从不稳定期的六到九天到非不稳定期的222-835天。
草甘膦似乎在酸性Rutherglen土壤中比在碱性土壤中具有更强的吸附力，这被认为与酸性土壤的pH值较低和Fe含量较高有关。在10℃时，草甘膦的数值显示来自两种土壤的两种不同来源。... 而Rutherglen土壤则大大降低了草甘膦的释放速率。表2数据表明：在Rutherglen土壤中，草甘膦的非不稳定半衰期长达2260天（6.2年）。
Eberbach, P.,Applying non-steady-state compartmental analysis to investigate the simultaneous degradation of soluble and sorbed glyphosate (N-(phosphonomethyl) glycine) in four soils. Pestic. Sci. March 1998, 52, 229–240.
2、广东石油化工学院环境科学与工程学院、广东石油化工学院化工学院、华南理工大学环境与能源学院团队《土壤环境草甘膦残余现状及其检测技术评述》：“我国是草甘膦除草剂生产和使用大国，如果“抗草甘膦”转基因作物大面积种植通过国家批准，草甘膦使用量将进一步剧增。... 当前草甘膦环境残余水平及其生态效应的研究尚处于起步阶段，土壤环境草甘膦痕量残余检测的标准方法还未建立”
《土壤通报》2019年6月发表广东石油化工学院环境科学与工程学院广东省石油化工污染过程与控制重点实验室、广东石油化工学院化工学院、华南理工大学环境与能源学院陈梅芹、孙建腾、吴景雄、李有达、邓辅财、牛显春、党志获“广东省应用型科技研发专项资金项目(2016B020242004); 广东石油化工学院自然科学基金项目及大学生创新创业项目(660489,733091,733141)”资助《土壤环境草甘膦残余现状及其检测技术评述》【证据03】
以欧洲地区草甘膦施用量为例，草甘膦常用于谷类作物、油料种子作物以及果园土壤的除草，每年施用 1 ~ 3 次草甘膦，初次施用量 0.72 ~ 2.88 kg/ha，年累计施用量最大达到 4.32 kg/ha，即每年进入土壤的最大浓度可达3.07 mg kg/。
欧洲 11 个国家六类表层土壤调查结果显示 45%的土壤样品检出0.05 mg/kg以上的草甘膦或 AMPA 残余；从国家分布来看，... 希腊则高达 80%；最高浓度出现在葡萄牙的葡萄园土壤中，其草甘膦及 AMPA 残余达到 2.00 mg/kg[7]。
值得关注的是：在阿根廷某一农业生态系统的固相介质中草甘膦的检出率高达 83% ~ 100%，浓度高达 8.10~38.94 mg/kg，沉积物草甘膦浓度 3.29 ~ 7.22 mg/kg，悬浮颗粒物检出草甘膦浓度 0.58 mg/kg；该农业生态系统土壤草甘膦的代谢速度跟不上施用速度，预计每喷洒 5 次将增加 1.00 mg/kg土壤草甘膦残余，草甘膦在该系统中是一类“类持久性”（pseudo-persistent）污染物[27]。由此可见，对于该类型的土壤，应该跟进除草剂施用管理策略以及土壤生态风险评估。
我国是草甘膦除草剂生产和使用大国，如果“抗草甘膦”转基因作物大面积种植通过国家批准，草甘膦使用量将进一步剧增。...
草甘膦在土壤中极易被吸附,代谢速度相对缓慢,在高剂量多年连续施用的情况下，其残余水平可能会逐年升高。我国是除草剂草甘膦的生产和使用大国，当前草甘膦环境残余水平及其生态效应的研究尚处于起步阶段，土壤环境草甘膦痕量残余检测的标准方法还未建立。
陈梅芹et al.，土壤环境草甘膦残余现状及其检测技术评述，土壤通报. 2019,50(06)
https://kns.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&filename=TRTB201906033
3、斯里兰卡“病因不明慢性肾脏疾病”（CKDu）祸首：“草甘膦+金属复合体+砷”慢性中毒
3-1 斯里兰卡学者2013年1月研究《斯里兰卡慢性砷中毒与病因不明慢性肾脏疾病的可能联系》：“农药可能是造成砷污染的可能来源”
《自然科学研究杂志》2013年1月发表斯里兰卡Rajarata大学医学院药理系、Kelaniya大学科学学院、Padavi Sri pura政府医院、Monaragala地区综合医院、Dambulla基础医院、Karawanella基础医院ChannaJayasumanaet al.《斯里兰卡慢性砷中毒与病因不明慢性肾脏疾病的可能联系》【证据04】
近年来，在斯里兰卡的某些地区，尤其是在北部中部省，发现病因不明的慢性肾脏病（CKDu）患者数量显着增加。进行了一项病例对照研究，旨在确定斯里兰卡Trincomalee地区Padavi Sripura区的CKDu患者中慢性砷中毒（CAT）临床特征的患病率。
以确诊的CKDu患者（n = 125）和非CKDu患者（n = 180）为对照组进行临床评估。使用配备氢化物发生剂（HG-AAS）的原子吸收光谱法分析了CKDu患者和对照组的毛发和尿液样品中砷的存在，结果表明68％的CKDu患者和28％的对照者的尿砷水平肌酐高于21 µg / g，这被认为是可导致慢性肾脏疾病发展的早期肾脏变化的阈值点。在CKDu患者中，对照组中48％和17.4％的受试者符合诊断CAT的标准，表明CAT和CKDu之间可能存在联系。
由于没有报告可表明斯里兰卡基岩中存在砷，因此农药可能是造成砷污染的可能来源。
ChannaJayasumanaet al., Possible link of Chronic arsenic toxicity with Chronic Kidney Disease of unknown etiology in Sri Lanka. Journal of Natural Science Research. 2013 Vol 3, No 1
https://iiste.org/Journals/index.php/JNSR/article/view/4193
3-2 斯里兰卡Rajarata大学医学院药理系系、加州州立大学卫生科学系团队2014年2月《草甘膦、硬水和肾毒性金属：它们是斯里兰卡病因不明慢性肾脏病流行的罪魁祸首吗？》：“尽管仅草甘膦不会引起不明原因慢性肾脏疾病（CKDu）的流行，但当草甘膦与局部地理环境因素（硬度）和肾毒性金属形成复合物时，它似乎已经具有破坏数千名农民肾脏组织的能力”
《国际环境研究公共卫生杂志》2014年2月发表斯里兰卡Rajarata大学医学院药理系系、加州州立大学卫生科学系、斯里兰卡Hela Suwaya组织Jayasumana Cet al.《草甘膦、硬水和肾毒性金属：它们是斯里兰卡病因不明慢性肾脏病流行的罪魁祸首吗？》【证据05】
从1990年代中期开始，在斯里兰卡北部中部省（NCP）的稻田农民中发现了一种未知病因的慢性肾脏病（CKDu）[1]。在接下来的二十年中，该病迅速传播到其他农业地区。该疾病的年龄标准化患病率估计为15％[2]，影响总人口40万人，估计死亡死亡人数约为20,000[3]。
这种CKDu的独特特征是其病因不包括CKD的众所周知的危险因素，例如糖尿病、高血压和肾小球肾炎[4]。 2009年，斯里兰卡卫生部引入了CKDu病例定义的标准[5]。这些包括：
（1）没有糖尿病、慢性和/或严重高血压、蛇咬伤、已知病因泌尿科疾病或肾小球肾炎的既往病史或当前治疗方法。
（2）正常糖基化血红蛋白水平（HbA1C˂6.5％）。
（3）血压˂160/100 mmHg未经治疗或140 / 90 mmHg情况下服用多达两种降压药。
当前的慢性肾脏病流行是斯里兰卡稻田耕种地区的主要健康问题，在过去十年中一直是许多科学和政治辩论的主题。尽管科学家们对该病的病因学尚未达成共识，但他们中的大多数已经得出结论，这是一种毒性肾病。
到目前为止，所提出的任何假设都不能连贯地解释整个临床、生化、组织病理学发现以及该疾病在1990年代中期的独特地理分布及其外观。
已观察到硬水的饮用与这种特殊肾脏疾病的发生之间有很强的联系，但是这种关系并没有得到一致的解释。
许多参与CKDu相关研究的科学家都忽略了硬水因子，因为没有科学证据将CKD与饮用硬水或饮用水中高Ca或Mg的存在联系起来。
但是，由于硬水饮用量与CKDu之间有很强的联系，因此某些研究人员试图将硬水与许多与CKDu相关的因素联系起来。 Jayasumana et al.[1]已证明硬度和砷毒性之间存在联系。 他们已经确定了CKDu患者尿液、头发和指甲样本以及生活在CKDu流行地区的显然健康的个体中砷的毒性水平。
他们提出，砷主要来自受污染的农药（化肥和杀虫剂），与地下水中的钙和/或镁结合后，最终会损害肾脏组织。 尽管有大量证据表明，CKDu流行地区的农业工人暴露于砷中，但砷的确切来源和进入方式仍存在争议。...
然而，迄今为止收集到的全部科学证据都突出了这样一个事实，即来自农药的未知因子（化合物X）与硬度/ Ca / Mg结合使用会导致严重的肾脏损害。 因此，可以解释许多当前的观察结果，包括该疾病的独特地理分布。
我们总结了被假定为CKDu的罪魁祸首的化合物“ X”的预期性能如下：
（a）最近（20-30年）制得的一种化合物将某些化学物质引入到不明原因慢性肾疾病（CKDu）流行地区。
（b）它具有与硬水形成稳定络合物的能力。
（c）能够捕获和保留砷和肾毒性金属，并在将这些毒素输送至肾脏时充当“载体”的能力。
（d）可能的多种接触途径：经口摄入，经皮肤和呼吸吸收。
（e）与硬水混合时，没有明显的首过效应。
（f）使用常规分析方法时，难以鉴定。
本文作者们一段时间以来一直在寻找感兴趣的化合物X的可能性，并注意到氨基膦酸或氨基膦酸酯（以化学名“草甘膦”为人所熟知）是当代世界上以及在斯里兰卡使用最广泛的除草剂[17]。 2012年进口的草甘膦的数量超过了当年进口到斯里兰卡的所有其他农药的总和（表1）[18]。
草甘膦的普遍公认的作用机制是在色氨酸，苯丙氨酸和酪氨酸（芳香族氨基酸）的生物合成中，抑制莽草酸酯途径的5-烯丙基丙酮酸--3-草酸酯-3-磷酸合酶（EPSPS）[26]。
该途径存在于植物，真菌和细菌中，但被认为不存在于动物中。除出色的水溶性和基茎易位能力（植物从叶向茎的运输能力）外[21]，草甘膦还被认为是迄今为止发现的最佳除草剂，因为它易于降解为无毒降解产物[27]。但是，这些说法遭到了争议，因为其配方“农达”（Roundup）产品上未能准确地反映草甘膦的毒理学数据，孟山都公司在1996年遭到向纽约州检察长办公室提起的法律诉讼。在这种情况下，孟山都公司同意在广告中不再做“对环境友好和可生物降解”的描述[28]。
草甘膦在水或土壤中的稳定性取决于几个因素。通过与金属离子形成稳定的络合物，它与土壤成分之间发生强烈的相互作用。 吸附受到与土壤相关的阳离子的强烈影响[29]，因为主要是膦酸部分参与了该过程。
因此，大多数肥料组成部分的磷酸盐，在土壤吸附中与草甘膦竞争[30]。 草甘膦的典型半衰期在水中为92天，在土壤中为47天[31,32]。 然而，已证明吸收螯合剂或金属会降低草甘膦的生物降解性（图3）[23,27,33-35]。 利用放射性14C-草甘膦的研究表明，土壤中的半衰期可以延长至7年[36]甚至22年[37]。 当pH值高于6.5时，草酸盐在中等缓冲的土壤和水系统中是一种双阴离子。
这表明草甘膦在这种条件下会与金属离子形成强复合体[35]。 其碱金属草甘膦溶解度的增加会浸入深层土壤[38]。 此外，已经表明，草甘膦的主要代谢产物氨基甲基膦酸（AMPA）在土壤中的流动性要比母体化合物高[39,40]。
在这里，我们假设使用草甘膦（在疾病流行地区使用最广泛的除草剂）及其独特的金属螯合特性之间的联系。
在过去的二十年中，研究人员并未认真考虑草甘膦-金属复合体在这一流行病中可能发挥的作用。此外，它可能解释了在安得拉邦（印度）和中美洲观察到的类似的肾脏疾病流行病。
尽管仅草甘膦不会引起不明原因慢性肾脏疾病（CKDu）的流行，但当草甘膦与局部地理环境因素（硬度）和肾毒性金属形成复合物时，它似乎已经具有破坏数千名农民肾脏组织的能力。
Jayasumana Cet al.,Glyphosate, hard water and nephrotoxic metals: are they the culprits behind the epidemic of chronic kidney disease of unknown etiology in Sri Lanka? Int J Environ Res Public Health. 2014;11(2):2125–47.
https://www.mdpi.com/1660-4601/11/2/2125
3-3 斯里兰卡Rajarata大学医学院、Kelaniya大学化学系、Padavi- Sripura政府医院、美国加州大学、斯里兰卡国家肾疾病预防项目团队2015年1月《饮用井水和职业性接触除草剂会导致慢性肾脏疾病》：“斯里兰卡干旱地区农民中的CKDu流行与饮用废弃井水的历史有关”、“水分析显示，废弃井中的硬度、电导率和草甘膦含量明显更高。此外，废弃井中的钙，镁，钡，锶，铁，钛，钒和锶含量很高”
《环境卫生》2015年1月发表斯里兰卡Rajarata大学医学院、Kelaniya大学化学系、Padavi-Sripura政府医院、美国加州大学、斯里兰卡国家肾疾病预防项目负责人Channa Jayasumana et al.《饮用井水和职业性接触除草剂会导致慢性肾脏疾病》【证据06】
大多数病因不明的慢性肾脏病（CKDu）患者为农民（N = 107，85.6％）...按性别对种植者的影响，表明OR为4.69（95％CI 1.06-20.69）的男性农民比其女性同行风险明显更高。
将16 L或20 L充满液体农药的金属喷雾器背着几个小时需要费力，因此喷雾功能已完全由男性农民承担。这种手动喷洒草甘膦可使男性农民长期接触农药。
在多变量分析中，参与者中观察到CKDu的最高风险者为饮用井水者（OR 2.52，95％CI 1.12-5.70）与有废弃井饮水史者（OR 5.43，95％CI 2.88-10.26），与喷洒草甘膦作为农药者（OR 5.12，95％CI 2.33-11.26）。
检测表明继续服务井和已废弃井之间草甘膦（Gly）浓度显着差异（表3）。 除一个（94％）以外，所有已废弃井中都含有超过1μg/ L的草甘膦，而在继续服务井中，只有31％的草甘膦高于1μg/ L的水平。在两个水库中，地表水中存在少量草甘膦，表明草甘膦可能从农田或水稻田中冲走。
水分析显示，废弃井中的硬度、电导率和草甘膦含量明显更高。此外，废弃井中的钙，镁，钡，锶，铁，钛，钒和锶含量很高。流行地区水库的地表水也显示草甘膦污染，但含量低得多。在科伦坡地区的水样中未发现草甘膦。
结论：当前的研究强烈支持这样的假说，即斯里兰卡干旱地区农民中的CKDu流行与饮用废弃井水的历史有关。此外，它还与在稻田中喷洒草甘膦和其他农药有关。农民在喷洒杀虫剂时不使用人员防护设备，并且由于高温而穿着稀少的衣服。
Channa Jayasumanaet al., Drinking well water and occupational exposure to Herbicides is associated with chronic kidney disease, in Padavi-Sripura,
Sri Lanka. Environmental Health.18 Jan 2015 vol14, Articlenumber:6(2015)
https://ehjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-069X-14-6
3-4 北京大学城市与环境学院、中国科学院生态环境研究中心团队2020年4月《斯里兰卡土壤和沉积物中草甘膦及降解产物的分析及污染特征》：“北部井水的硬度高，草甘膦与水中钙离子的络合导致其部分失效，从而使北部稻田草甘膦的施用量增加，增大了当地农民的草甘膦暴露，这是当地稻农CKDu疾病高发的潜在环境因素之一”
《生态毒理学报》2020年4月发表北京大学城市与环境学院、中国科学院生态环境研究中心田天琪、万祎、魏源送、胡建英获“中国-斯里兰卡水技术研究与示范联合中心资助项目； 中国科学院中国-斯里兰卡联合科教中心资助项目”资助《斯里兰卡土壤和沉积物中草甘膦及降解产物的分析及污染特征》【证据07】
不明原因慢性肾病（CKDu）是斯里兰卡北部稻农高发的肾脏疾病，其中，除草剂草甘膦的接触暴露被认为是重要诱因之一。
... 北部CKDu高发区的稻田未处于耕种季，但其土壤中草甘膦浓度却高于南部耕种季的土壤，这可能是因为北部井水的硬度高，草甘膦与水中钙离子的络合导致其部分失效，从而使北部稻田草甘膦的施用量增加，增大了当地农民的草甘膦暴露，这是当地稻农CKDu疾病高发的潜在环境因素之一。
田天琪et al.，斯里兰卡土壤和沉积物中草甘膦及降解产物的分析及污染特征，
生态毒理学报. 2020,15(04)
https://kns.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&filename=STDL202004016
3-5 中国科学院发展中国家科学院水与环境卓越中心；中国科学院生态环境研究中心，环境模拟与污染控制国家重点联合实验室、水污染控制实验室、中国科学院饮用水科学与技术重点实验室；北京市疾病预防控制中心团队2020年8月《斯里兰卡不明原因肾病追因研究与中斯相关科技合作进展》：“前期开展的环境调查数据结合老鼠等动物暴露实验结果分析发现，草甘膦和硬水的共暴露会对小鼠产生肾损伤的协同作用”
《环境工程学报》2020年8月发表中国科学院发展中国家科学院水与环境卓越中心；中国科学院生态环境研究中心，环境模拟与污染控制国家重点联合实验室、水污染控制实验室、中国科学院饮用水科学与技术重点实验室；北京市疾病预防控制中心王亚炜、杨敏et al.获“中国科学院国际合作局国际伙伴计划计划 (121311KYSB20190071)；中国科学院-发展中国家科学院优秀中心支持计划(29HT2013005)；中国-斯里兰卡水技术研究与示范联合中心项目”《斯里兰卡不明原因肾病追因研究与中斯相关科技合作进展》【证据08】
2010—2011 年开展的针对 NCP 地区 4957 名 CKDu 病例的流行病学调查研究[4]发现，该地区男性患者 (23.2 ) 比例明显高于与女性患者 (7.4 )，且集中于 30~60 岁的青壮年群体，尤其是在干旱地区中从事农业生产的人群。...WHO 调查[22]发现，斯里兰卡世世代代的农耕生活方式并没有发生改变，且近 30年来当地气候并未发生巨变；...
毒性物质因素
主要疑似肇因中，有机磷农药、重金属等因素被认为是可能性最大的风险因子。NCP 是斯里兰卡 CKDu 发病率最高区域，病例多发生在干区的农耕地带。农药滥用且施药时缺乏有效防护措施的现象在当地屡见不鲜。喷洒过草甘膦的个体比未接触过该农药的个体发生 CKDu 的风险升高了4倍[23]。
草甘膦可以激活与人体内的转化生长因子-β(TGF-β) 受体、破坏肾脏水通道蛋白导致肾毒性效应。虽然草甘膦本体在环境中的半衰期较短，但其与金属 (如钙等) 结合形成络合物会降低草甘膦的生物降解性。使用放射性的14C-草甘膦进行研究表明，土壤中草甘膦络合物的半衰期可以延长至 7 年，甚至 22 年。
另外，草甘膦还可能与其他重金属发生螯合作用，展现出复合毒性。
含草甘膦的农药“农达”本身还含有高浓度砷 (高达1.9mg·kg−1)，JAYASUMANA等[23]利用当地卫生部门制定的 CKDu 诊断标准确定病例及对照人群，以草甘膦为主要研究因素在农业人口中开展病例对照研究，结果显示 CKDu 患者头发及尿液中的砷含量明显高于非患者人群，尿液中每日排泄砷的浓度在 35μg·L−1 以上的个体发生 CKDu 的风险升高了 5.58 倍。
田天琪等[24]对斯里兰卡地区土壤进行环境调查时发现，尽管当时CKDu疾病高发区并未处于耕作季，而其土壤中草甘膦的含量依旧高于非病区耕种季的土壤，这表明疾病高发区稻田中草甘膦的喷洒使用量大大高于非病区。这可能是由于草甘膦会与土壤中的钙、镁离子形成络合物，导致农药部分失效，达不到喷洒效果，故病区农民增大了草甘膦的喷洒剂量。
除农药因素外，重金属也是研究者们重点关注的危险因素之一，但已有的研究结论尚存在争议。NANAYAKKARA 等[25]在NCP地区僧伽罗族男性人群中开展了病例对照研究，以肾活检资料以及部分患者临床检验数据作为病例筛选的标准。研究发现：病例与对照组人群尿液中的砷、镉和铅等重金属含量差异并无统计学意义，且均低于产生肾毒性的浓度阈值；对 CKDu 高发地区人群的饮用水样本进行分析，表明具有肾毒性的镉、砷、铅在的浓度均未超过 WHO、日本水质标准限量[19]。
... CEWE 研究团队就前期开展的环境调查数据结合老鼠等动物暴露实验结果分析发现，草甘膦和硬水的共暴露会对小鼠产生肾损伤的协同作用。
王亚炜、杨敏et al.，斯里兰卡不明原因肾病追因研究与中斯相关科技合作进展[J].
环境工程学报, 2020, 14(8): 2089-2099.
http://www.cjee.ac.cn/article/doi/10.12030/j.cjee.202006162
4、中国科学院农业生态研究所东北地理学院湿地生态与环境重点实验室、吉林省教育学院、东北师范大学环境学院团队2017年2月《砷、铜和草甘膦对秀丽隐杆线虫的行为、繁殖和热休克蛋白反应的联合毒性》：“在半致死量LC50浓度1/10的砷/草甘膦联合暴露中，砷也被认为是增效剂”
《环境污染与毒性学报》2017年2月发表中国科学院农业生态研究所东北地理学院湿地生态与环境重点实验室、吉林省教育学院、东北师范大学环境学院Yunbiao Wang et al.《砷、铜和草甘膦对秀丽隐杆线虫的行为、繁殖和热休克蛋白反应的联合毒性》【证据09】
在半致死量LC50浓度1/10的砷/草甘膦联合暴露中，砷也被认为是增效剂。
Yunbiao Wanget al., Joint Toxicity of Arsenic, Copper and Glyphosate on Behavior, Reproduction and Heat Shock Protein Response in Caenorhabditis elegans, Bulletin of Env Contam and Toxic.Feb 2017; vol98, pp465-471
Yunbiao Wanget al.，砷、铜和草甘膦对秀丽隐杆线虫的行为、繁殖和热休克蛋白反应的联合毒性。环境污染与毒性学报。2017年2月；第98卷pp465-471
https://link.springer.com/article/10.1007/s00128-017-2042-5
5、法国Caen Normandy大学生物与风险、质量和可持续环境MRSH网络系、基因工程研究与独立信息委员会团队《草甘膦除草剂与其他农药中的配方制剂与重金属的毒性》：草甘膦除草剂农达“配方中砷（As)含量是欧盟或美国允许水中残留量的5–53倍”、”除1种配方以外，所有其他配方中铬（Cr）都超过允许水平（最高超过40倍）“、“除1个样品以外的所有样品都含有镍（Ni），其中19个样品高于允许水平（最多超过62倍）”、“6种配方中铅（Pb）含量超过允许含量11倍”
《毒理学报告》2018年1月发表法国Caen Normandy大学生物与风险、质量和可持续环境MRSH网络系、基因工程研究与独立信息委员会（CRIIGEN）N.Defarge, E.Séralini et al.《草甘膦除草剂与其他农药中的配方制剂与重金属的毒性》【证据10】
这项研究中，我们还通过质谱法在22种农药（包括11种基于G的农药）中鉴定出重金属砷，铬，钴，铅和镍污染物。这些重金属已知有毒和是内分泌干扰物。
总体而言，除3种配方外，所有其他配方中砷（As)含量是欧盟或美国允许水中残留量的5–53倍；除1种配方以外，所有其他配方中铬（Cr）都超过允许水平（最高超过40倍）； 除1个样品以外的所有样品都含有镍（Ni），其中19个样品高于允许水平（最多超过62倍）； 6种配方中铅（Pb）含量超过允许含量11倍。...
... 显而易见的是，在检测的所有农药中，稀释的草甘膦除草剂（GBH）制剂通常是最受污染的，特别是砷的情况，具有更高的土壤和食用植物污染风险。
N.Defarge, E.Séralini et al., Toxicity of formulants and heavy metals in glyphosate-based herbicides and other pesticides. Toxicology Reports. 2018, Vol 5 pp156-163
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221475001730149X
6、中国科学院地理科学与资源研究所陆地表层格局与模拟院重点实验室、中国科学院大学资源与环境学院团队2018年11月研究《内蒙古某饮水型砷中毒病区人群体内砷蓄积与砷代谢的年内变化特征》：“砷...可通过空气、水、食物等媒介，经呼吸系统、消化系统及皮肤吸收，进入血液并随着血液进入到全身各组织器官”、“发砷、尿液总砷和DMA含量均显著正相关，且与水砷含量的季节变化趋势一致，说明指甲砷比发砷与尿砷更能反映较长期的砷暴露特征”，证实人体摄入砷后有生物蓄积。
《环境化学》2018年11月发表中国科学院地理科学与资源研究所陆地表层格局与模拟院重点实验室、中国科学院大学资源与环境学院孔畅、杨林生、李海蓉、虞江萍、韦炳干获“国家自然科学青年基金(41601559)，国家自然科学基金重点项目(41230749)和内蒙古自治区医疗卫生计生科研计划项目(201702045)”资助《内蒙古某饮水型砷中毒病区人群体内砷蓄积与砷代谢的年内变化特征》【证据11】
砷是普遍存在于自然界中有毒的类金属元素，可通过空气、水、食物等媒介，经呼吸系统、消化系统及皮肤吸收，进入血液并随着血液进入到全身各组织器官[1-3］。... 目前关于饮水型砷中毒病区人群体内砷蓄积和代谢的年内变化方面的报道较少.
为分析砷暴露人群砷含量标志物的季节差异特征，本文测定内蒙古某饮水型地方性砷中毒村78名居民发砷、指甲砷、以及尿液总砷和各形态砷的含量，并分析其年内变化特征及相关性。
结果表明，平水期、丰水期和枯水期的发砷含量均值分别为2.08、1.43、3.60μg/g,尿液总砷含量均值分别为236.63、184.29、306.72μg/L,指甲砷含量均值则分别为3.21、2.84、3.40μg/g.
... 发砷、尿液总砷和DMA含量均显著正相关，且与水砷含量的季节变化趋势一致，说明指甲砷比发砷与尿砷更能反映较长期的砷暴露特征。
孔畅et al.，内蒙古某饮水型砷中毒病区人群体内砷蓄积与砷代谢的年内变化特征， 环境化学，2018(11)
http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HJHX201811001.htm
7、国内外研究证实“肾脏是砷引起的不良反应的靶器官之一”、“长期砷接触可引起人体肾小球和肾小管的混合性损伤”、“长期接触砷会增加肾脏纤维化的风险”、“新的健康证据表明，即使10微克/升也可能不足以起到保护作用，尤其是在生命的早期生物学上脆弱的阶段”、“在子宫内，砷暴露已与糖尿病相关的基因表达途径改变相关联，这可能会导致成年糖尿病的风险”。
7-1 贵阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室、复旦大学公共卫生学院团队2007年6月《燃煤砷污染地区砷中毒患者的肾功能损害》:“长期砷接触可引起人体肾小球和肾小管的混合性损伤；砷接触与肾损害间存在明显剂量-反应关系”。
《环境与职业医学》2007年6月发表贵阳医学院公共卫生学院卫生毒理学教研室、复旦大学公共卫生学院洪峰、张爱华、金泰廙获“国家自然科学基金(30660163)；贵州省科学技术基金(黔科通[2006]63号)；贵州省教育厅自然科学科研基金(黔教高发[2005]328号)”资助《燃煤砷污染地区砷中毒患者的肾功能损害》【证据12】
结论：长期砷接触可引起人体肾小球和肾小管的混合性损伤；砷接触与肾损害间存在明显剂量-反应关系；砷致肾功能损害的uALB生物接触限值为7.48 μg/mmol Cr，uALB可作为评价砷接触人群肾功能改变的敏感生物指标。
洪峰et al.，燃煤砷污染地区砷中毒患者的肾功能损害，环境与职业医学，2007(6)
http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail?dbid=WF_QK&id=PeriodicalPaper_ldyx200706003
7-2 美国特克萨斯技术大学环境与人类卫生研究所环境毒理学部学者2019年4月《砷可能通过DNA甲基化的表观遗传学改变诱导人肾上皮细胞的纤维化变化》：“肾脏是砷引起的不良反应的靶器官之一...除了生长增加外，HK-2细胞还发生了表型、生化和分子变化，表明对砷的暴露可引起上皮-间质转化（EMT）。...首次表明，长期接触砷会增加肾脏纤维化的风险”
《细胞生理学杂志》2019年4月发表美国特克萨斯技术大学环境与人类卫生研究所环境毒理学部Yu‐Wei Chang et al.《砷可能通过DNA甲基化的表观遗传学改变诱导人肾上皮细胞的纤维化变化》【证据13】
砷污染是一个重大的公共卫生问题，肾脏是砷引起的不良反应的靶器官之一。肾纤维化是在进行性慢性肾脏病（CKD）中经常观察到的众所周知的病理学阶段。流行病学研究表明砷暴露于CKD，但砷在肾纤维化中的作用及其潜在机制尚不清楚。在此背景下，本研究评估了长期砷暴露对人肾2（HK-2）上皮细胞纤维化的形态学和标记基因表达的影响。
肾皮质/近端小管细胞... HK-2细胞在补充有牛垂体提取物和人重组表皮生长因子的K-SFM中维持。将这些细胞暴露于100 pg/ml（=0.1 ng/ml）和10 ng / ml浓度砷中72小时以进行急性处理。对于长期处理，...使细胞在含砷培养基中保持2个月。
这项研究的结果表明，除了生长增加外，HK-2细胞还发生了表型、生化和分子变化，表明对砷的暴露可引起上皮-间质转化（EMT）。...
总之，这些数据首次表明，长期接触砷会增加肾脏纤维化的风险。此外，我们的数据表明，砷诱导的纤维化变化至少部分地由DNA甲基化介导，因此潜在地可以被表观遗传学疗法逆转。
Yu‐Wei Changet al., Arsenic induces fibrogenic changes in human kidney epithelial cells potentially through epigenetic alterations in DNA methylation.
J of Cellular Physiology. April 2019; 234(4) pp4713-4725
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jcp.27244
7-3 《科学》2020年5月发表深圳南方科技大学环境科学与工程学院郑焰《对一种无声毒素的全球解决方案》:“尽管欧盟已将标准定为10 微克/升，但丹麦的保护标准为5微克/升。荷兰饮用水公司协会在2015年自愿同意了<1微克/升的指导方针”、“新的健康证据表明，即使10微克/升也可能不足以起到保护作用，尤其是在生命的早期生物学上脆弱的阶段”、“在子宫内，砷暴露已与糖尿病相关的基因表达途径改变相关联，这可能会导致成年糖尿病的风险”。
《科学》2020年5月发表深圳南方科技大学环境科学与工程学院郑焰《对一种无声毒素的全球解决方案》【证据14】
2017年版的《世界卫生组织饮用水水质准则》保留了其无机砷的暂定（限量）值为10微克/升，这是根据处理性能和分析可达到性得出的建议。 在过去的二十年中，许多国家已经将此值作为饮用水水质标准。
尽管欧盟已将标准定为10 微克/升，但丹麦的保护标准为5微克/升。荷兰饮用水公司协会在2015年自愿同意了<1微克/升的指导方针[4]。
根据2006年生效的成本效益分析，美国环保局（EPA）于2001年将10微克/升作为联邦最高污染物水平（MCL）。但是，美国新泽西州选择从2006年起采用5微克/升的联邦保护标准。新罕布什尔州在2020年采用了5微克/升。世界上两个人口最多的国家，中国和印度，2007年和2012年将其MCL分别从50微克/升降低到10微克/升。但是，在印度没有其他来源的情况下，允许的浓度为50微克/升，也仍然是孟加拉国的MCL和中国分散的小规模农村供应饮水的MCL。MCL中的这种数量级差异令人担忧，因为新的健康证据表明，即使10微克/升也可能不足以起到保护作用，尤其是在生命的早期生物学上脆弱的阶段。
“砷”一词起源于希腊语arsenikon，意为勇气，大胆或有力。溶于水中时，它无臭无味，被称为“毒之王”和“万王之毒”。自古以来，人们就认识到无机砷的急性毒性，它被国际癌症研究机构归为第一类致癌物。
... 流行病学证据与实验证据一致，支持砷会影响出生结局并损害生命早期阶段的暴露，甚至在中等浓度（<50 微克/升）时也会损害神经发育[5]。
在子宫内，砷暴露已与糖尿病相关的基因表达途径改变相关联[7]，这可能会导致成年糖尿病的风险。这支持表观基因组作为涉及砷毒性的一般机制，这与对396名HEALS成人进行的全基因组DNA甲基化研究的证据一致[8]。 然而，对于无机砷的作用模式还不足以推断剂量响应至非常低的浓度（<5微克/升）。
这场公共卫生危机导致紧急呼吁测试全世界所有生活用水中的砷。
Yan Zheng, Global solutions to a silent poison. Science. 2020 May 22;368(6493):818-819.
https://science.sciencemag.org/content/368/6493/818.full
8、国际癌症研究机构2012年《人类致癌物综述》第100C卷发表《砷、金属、纤维与粉尘》:“已经发现砷和无机砷化合物的暴露与肾脏、肝脏和前列腺癌之间存在正相关”、“砷和无机砷化合物对人类具有致癌性（第1组）”
国际癌症研究机构2012年《人类致癌物综述》第100C卷发表《砷、金属、纤维与粉尘》【证据15】
评估
在人类中有充分的证据表明混合接触无机砷化合物具有致癌性，包括三氧化二砷、亚砷酸盐和砷酸盐。无机砷化合物，包括三氧化二砷、亚砷酸盐和砷酸盐，会导致肺癌、膀胱癌和皮肤癌。而且，已经发现砷和无机砷化合物的暴露与肾脏、肝脏和前列腺癌之间存在正相关。
... 鉴于动物中的总体发现，在实验动物中有足够的证据证明无机砷化合物具有致癌性。砷和无机砷化合物对人类具有致癌性（第1组）。
... 元素砷和无机砷具有相同的代谢途径：砷酸盐→亚砷酸盐→甲基砷酸盐→二甲基砷酸盐。因此，与致癌作用的机理无关，并且与哪种代谢物是实际的最终致癌物无关，应将不同的无机砷物质视为致癌物质。
IARC,Arsenic, Metals, Fibres, and Dusts, A review of human carcinogens, Volume 100C, 2012
https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2018/06/mono100C.pdf
9、孟山都公司草甘膦除草剂农达制剂1988年申请“农药登记”提交的毒理学动物试验报告白纸黑字声称“在体内无蓄积性”、“草甘膦除草剂‘农达’...‘三致’试验结果表明该产品无致癌”、“‘农达’制剂急性毒性为微毒”、“在土壤中易降解”!
农业部2014年7月28日《农业部信息公开申请答复书》【农公开（农）[2014]12号】【证据16】
2014年6月4日，我部农公开（农）[2014]8号文已就草甘膦除草剂“农达”毒理学试验报告信息公开事宜答复你们，不再重复答复。现将毒理学试验结果和残留、环境质量影响有关信息函告如下。
（一）毒理学试验报告结果：原药急性经口毒性为低毒；亚慢性及慢性毒性试验结果表明，该产品毒性较低；代谢试验表明草甘膦在体内无蓄积性，能较快地从体内排出；“三致”试验结果表明该产品无致癌、致突变和致畸性；每人每天允许摄入量0.1mg/kg bw。“农达”制剂急性毒性为微毒，对家兔眼睛和皮肤无刺激性、无致敏性。...
（三）农达“环境质量影响 对大气、水、土壤、职务和生态系统的污染和影响”：在土壤中易降解，对光稳定，对鱼、蚤、鸟类和水生物低毒，在生物体内易排出，无积蓄现象。
农业部2014年7月28日《信息公开申请答复书》【农公开（农）[2014]12号】扫描件
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