陈一文博文：《国际环境研究公共卫生》杂志2012年8月：白血病与苯
(2015-07-06 10:53:47)育儿 骨髓 造血系统 国家食药监督管理局 中国疾控中心
分类： 批判转基因技术
美国新泽西州立大学药理学和毒理学罗伯特-斯奈德博士回顾了医学与毒理学界对苯造成白血病认识与研究的最新进展，对未来研究方向提出了建议。他强调“近年来关注到的苯接触造成的另一种结果，是一种或多种类型白血病的发展。虽然许多调查人员认为，在肝脏或骨髓生成的苯的数种有毒代谢物组合，可能导致创伤性骨髓损伤，然而，导致白血病的更微妙的机制尚未深刻揭示出来。”文章引证美国环保署(EPA)1998年4月颁布的《苯的致癌作用：更新》，确认对苯的毒性而言，即便“在极端低的剂量的每种剂量都可以关联与某种特定的风险”，某些人士热衷于“人类流行病学研究或者动物生物试验找到一种不造成风险的可接受的苯安全剂量水平的努力”至今失败。这充分证实：人类，特别是婴儿与儿童，日复一日、月复一月食用的食品及其相关标准，对苯的残留必须坚持“零容忍”，因为持续摄入哪怕极其微量苯残留，必然造成白血病剧增的恶果!
《中国儿童白血病年增2万患儿剧增到年增4万患儿，已成为流行病态势》系列文章之二
Leukemia and Benzene
《国际环境研究公共卫生》杂志：白血病与苯
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3447593/
【注：文章专业性很强，最后附节录译文的英文中文对照文本，欢迎专业人士协助指正。】
Robert Snyder Int J Environ Res Public Health. 2012 Aug; 9(8): 2875–2893.
罗伯特-斯奈德，发表于《国际环境研究公共卫生》杂志，2012年8月14日上网发布
Author information
作者信息
Department of Pharmacology and Toxicology, Ernest Mario School of Pharmacy, Environmental and Occupational Health Sciences Institute, Rutgers the State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA;
美国新泽西州立大学、Ernest Mario药理学学院环境与职业卫生科学研究所药理学和毒理学部
摘要
过量接触苯损伤骨髓，造成血液循环血液细胞数量减少，最终导致再生障碍性贫血，人们对此了解已经百年以上。近年来关注到的苯接触造成的另一种结果，是一种或多种类型白血病的发展。虽然许多调查人员认为，在肝脏或骨髓生成的苯的数种有毒代谢物组合，可能导致创伤性骨髓损伤，然而，导致白血病的更微妙的机制尚未深刻揭示出来。这个问题似乎引起更普遍的兴趣，因为承认所谓的“二次性癌症”，即欲缓解肿瘤治疗用的烷化剂造成了苯诱发的某些种类白血病“二次性癌症”结果。此外，越来越多的科学文献试图描述骨髓的精细结构和容纳多种干细胞和其他类型的细胞的所谓“隙穴”。某些这些“隙穴”可能容纳能够引发白血病的细胞。细胞间和细胞内信号控制的干细胞分化和增殖最终会确定这些改变了的干细胞的命运。这些细胞避免检查点阻止它们对引起白血病响应发生作用的能力，成为一个额外的研究领域。对于苯诱发骨髓损伤的许多研究，集中于确定哪种苯代谢物导致导致白血病生成。这方面的研究现在应当转向理解苯的代谢物如何造成骨髓细胞生物学改变。
1. 引言
苯，其商业性使用可以追溯到十九世纪末，是显示影响大量工人健康的最早工业化学品之一[1、2]对苯的接触浓度有很大的不同，从原本认为不造成影响的低浓度，到数百ppm的高浓度，造成工人们血液循环中显示红细胞、白细胞或血小板减少。三种血液细胞都减少称之为“全血细胞减少症”，通常发现是再生障碍性贫血的结果。因而，学者们同意骨髓是苯毒性的靶器官。我们现在认识到苯接触能搞导致脊髓发育不良，这是白血病的前期阶段，以及导致统称白血病多种血液癌症。
一个多世纪以来，我们对于苯及其对人类健康的影响的主要关注在工业性接触苯的危险。21世纪，随着许多国家生活水平提高与更多人驾驶汽油作为燃料的汽车，暴露于苯的人数急剧增多。苯与汽油都是加工石油的产物。在初期，它们被分别收集，但是后来，少量的苯被添加到汽油中以阻止发动机撞击。因而，人们在加油站、汽车与住宅车库中可能暴露于泄漏出来的汽油气体。可以肯定的是，在美国与欧洲很强调保护公众暴露于苯，但是最近在中国的研究提出，对苯的工业性接触需要给与更多关注。不断扩展的汽车市场，特别在中国与印度，引起关注。此外，我们缺乏对于这些人口密集国家中汽油、抽烟或其他潜在来源造成的苯暴露的信息。
2. 苯致白血病研究中目前的科学性问题
专注机理的毒理学家们认为，如果我们能够破译推动白血病生成的生化机制，我们就可以在理解苯接触与苯诱发白血病之间关系方面取得更快的进展。[3]
这方面讨论中，我们计划概述我们对苯毒性知识的历史发展，但重点放在苯诱发的白血病。
我们知道苯的毒性作用的认识超过百年[4]，但是缺乏有效研究苯引起骨髓故障的知识与工具。
虽然骨髓是成年人公认的主要造血器官，对骨髓内部细微结构与不同组分对骨髓功能的影响知之甚少。
最近的研究对骨髓内部运作提供清楚的视图[5、6]。骨髓现在清楚是一个高度结构的器官，在不同的过程在称之为“隙穴”(niches)的区域中发生，每个“隙穴”似乎位于相对于骨骼和血液循环的预定位置。
此外，我们对于称为增殖和分化的骨髓的体液控制过程的理解也有了重大进展[7]。
如果我们想充分立即苯诱发骨髓功能的基础，我们必须探索信号途径这样的监管机理发挥的作用，它们看来对苯诱发白血病机理某些方面发挥导向作用。
下边将对这两个领域进行讨论，并且提出有助于确定性描述苯诱发白血病机理更好理解骨髓功能的某些建议。
3、苯生产(~略)
4、防止对苯的接触
许多国家用来保护工人们过量暴露于化学品的方法是探索将空气漂浮化学品的浓度与危害性响应关联的剂量--响应关系。理论上讲，帕拉塞尔苏斯的古老的箴言，即“剂量确定一种化学品是否有毒性作用”，认为在研究中接触某种剂量以下可能观察不到危害性的影响。慢性接触苯造成的抑制血细胞的生产这样的毒性作用被认为是阈值驱动，即在某种接触水平之下就不大可能观察到如循环血液中血液细胞减少这样的毒性作用。
美国环保署(EPA)1998年4月颁布的《苯的致癌作用：更新》声明：“目前没有应偏离对苯使用假设的线性剂量效应曲线的足够的证据，因此，环保署依然推荐使用过去使用的低剂量线性模型[14]”。这种低剂量线性模型认为在极端低的剂量的每种剂量都可以关联与某种特定的风险。企图从人类流行病学研究或者动物生物试验找到一种不造成风险的可接受的苯安全剂量水平的努力未能提供足够的证据来反驳该项监管决定。
尽管如此，作为一个实际问题，美国职业安全与卫生管理署(OSHA)还是对工业性暴露于苯设定了“允许暴露限度”(PEL)。
OSHA确立：“雇主必须保证任何职工不暴露于超过8小时期间平均1 ppm的空气漂浮苯剂量。”还进一步规定：“雇主必须保证任何职工在任何15分钟期间不暴露于平均5 ppm的空气漂浮苯剂量。”
《整体风险信息系统(IRIS)》对吸入苯确立了一个参考剂量(Rfc)：“RfC是对人群(包括敏感性亚人群组)一生中可能不会造成明显不良影响风险的每天吸入量一个估计量(其不确定性可能跨越一个数量级)”。
依据美国环保署的IRIS文件(网络上可以访问)，每天暴露浓度范围13.0 to 45.0 μg/m3(4.07–14.11 ppm)，可能在10,000位暴露的人中造成一位癌症患者。将这种暴露水平降低10或100倍，使风险相应降低10或100倍。
5、背景(~略)
6、白血病(~略)
7、苯暴露与白血病(~略)
8、苯代谢物(~略)
9、靶器官：骨髓的造血系统(~略)
10、造血作用的调制(~略)
11、细胞间信号(~略)
12、造血干细胞(HSC)(~略)
13、癌干细胞(~略)
14、结论于未来研究方向
这次讨论的目的是重新关注可能会影响人们的生活的苯与人类之间的交互作用的某些方面。这次回顾审视有些不完整，因为时间与篇幅不容许对苯进行研究的文献做更加广泛讨论。然而，本文试图表明,对某些领域的问题需要进行进一步评估。
a. 我们开始审查苯代谢过程中形成的苯代谢物和/或活性氧对信号传递途径以及对细胞因子受体的影响很重要。tt-muconaldehyde、1,4-苯醌活性、活性氧等代谢物的直接作用可能干扰信号途径。
b. 对正常细胞到可能称之为白血病干细胞的白血病细胞转换中涉入的因素，应当进行审查。旨在确定癌症干细胞的几项研究，可能成为审查苯相关白血病干细胞的起点。
c. 最近的一些发现将骨髓描述为造血中各自发挥各自作用一系列“隙穴”，仅仅是理解正常骨髓功能的开始，必须与血液毒性剂的作用一起进行评价。
对苯毒性以及白血病生成的机理的认识，经历了Santesson、Selling与Weiskotten描述性初步研究约半个世纪的发展，以及Parke与Williams专注理解涉及的机理的早期研究。自此以来，我们将我们的研究延伸到对苯代谢物的关注。如果我们要描绘苯导致白血病的机制的话，下一步要求我们充分发挥对骨髓“隙穴”、干细胞生物学，以及细胞信号扰动的影响进展的进展。
References:
1. Snyder R., Kocsis J.J. Current concepts of chronic benzene toxicity. CRC Crit. Rev. Toxicol. 1975;3:265–288. doi: 10.3109/10408447509079860. [PubMed] [Cross Ref]
2. Hunter D. The Diseases of Occupations. 3rd. Little Brown and Co.; Boston, MA, USA: 1962.
3. Snyder R., Witz G., Goldstein B.D. The toxicology of benzene. Environ. Health Perspect. 1993;100:293–306. doi: 10.1289/ehp.93100293. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
4. Santesson C.G. über chronische vegiftungen mit steinkohlenteerbenzin: Vier todesfälle. Arch. Hyg. Berl.1897;31:336–376.
5. Wilson A., Trumpp A. Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches. Nat. Rev. Immunol. 2006;6:93–106. doi: 10.1038/nri1779. [PubMed] [Cross Ref]
6. Burness M.L., Sipkins D.A. The stem cell niche in health and malignancy. Semin. Cancer Biol. 2010;20:107–115. doi: 10.1016/j.semcancer.2010.05.006. [PubMed] [Cross Ref]
7. Metcalf D. Hematopoetic cytokines. Blood. 2007;111:485–491. doi: 10.1182/blood-2007-03-079681.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
14. United States Environmental Protection Agency (USEPA) Carcinogenic Effects of Benzene: An Update; EPA/600/P-97/001F. USEPA; Washington, DC, USA: 1998.
(参考文献8-13与15-84略)
参考资料：
中国儿童白血病年增2万患儿剧增到年增4万患儿，已成为流行病态势!
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